Desenvolvimento de uma formulação líquida oral de Tacrolimus

Tese de mestrado, Farmácia Hospitalar, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2008O tacrolimus (TCR) é um potente imunossupressor. Está aprovado na profilaxia da rejeição do transplante nos receptores do transplante alogénico de fígado, rim ou coração e no tratamento da rejeição do transplante alogénico resistente às terapêuticas com outros imunossupressores. Possui uma margem terapêutica estreita e necessita de cuidada monitorização e ajuste de dose. A única formulação oral comercializada é a cápsula, mas tanto a forma farmacêutica como as doses disponíveis não são adequadas à terapêutica de doentes pediátricos. Este trabalho descreve o desenvolvimento de uma formulação líquida oral de TCR, preparada a partir das cápsulas. Seleccionaram-se três veículos para suspender o TCR (A - Suspembase (Farmácia Alvide, Portugal); B - Sacarose, água purificada, glicerina e sorbato de potássio; C - água purificada, carboximetilcelulose sódica, xilitol e sorbato de potássio). Prepararam-se três lotes de suspensão, a partir de cada um dos três veículos, e acondicionaram-se em frascos de vidro âmbar à temperatura ambiente (25ºC). A quantificação do TCR efectuou-se por HPLC-UV utilizando um método anteriormente descrito, após algumas adaptações. O método analítico foi validado de acordo com as normas da ICH. A estabilidade microbiológica foi avaliada no início e no final do período de estudo, de acordo com a Farmacopeia Europeia 5ª edição, “Microbiological examination of nonsterile products” (2.6.12 e 2.6.13). Os dados obtidos sustentam um prazo de utilização de 70 dias para a suspensão A e 56 dias para a suspensão B, quando conservadas em frasco de vidro âmbar à temperatura ambiente (25ºC). A suspensão C revelou alterações físicas e contaminação microbiológica, o que a torna inapropriada para o uso desejado.Tacrolimus (TCR) is a potent immunosuppressant. It is approved for prophylaxis of transplant rejection in liver, kidney or heart allograft recipients and also in the treatment of allograft rejection resistant to therapy with other immunosuppressive drugs. It has a narrow therapeutic range, requiring close monitoring and dose adjustment. Capsules are the only marketed oral dosage form, and neither the dosage form nor its doses are suitable for pediatric patient’s therapy. This work describes the development of a liquid oral formulation of TCR, prepared from TCR capsules. Three vehicles for suspending TCR were selected (A - Suspembase (Farmácia Alvide, Portugal); B - Sucrose, purified water, glycerine and potassium sorbate; C - Purified water, sodium carboxymethylcellulose, xylitol and potassium sorbate). Three batches of suspension were prepared, from each of the three vehicles, and kept in dark glass flasks at room temperature (25ºC). TCR quantification was performed by HPLC-UV using a previously reported method, after some adjustments. The analytical method was validated according to current ICH guidelines. Microbiological stability was assessed in the beginning and in the end of the study period according to the European Pharmacopoeia 5th edition, “Microbiological examination of non-sterile products” (2.6.12 and 2.6.13). The data obtained supports that, when kept in dark glass flasks at room temperature (25ºC), a 70 days shelf-life can be claimed for suspension A and a 56 days shelf-life for suspension B. Suspension C revealed physical changes and microbiological contamination, making it unsuitable for the desired use