Tri des ligands d'un récepteur multi-site à l'aide d'une approche pharmacophore 3D-QSAR

National audienceL'analyse des caractéristiques de la liaison d'un ligand à un récepteur suppose de s'intéresser à la structure du récepteur et/ou à celle de ses ligands. Lorsque la structure des récepteurs n'est pas connue, l'approche fondée sur la structure des ligands est essentielle. Les approches basées sur les ligands font appel à l'analyse statistique des relations quantitatives entre propriétés moléculaires et activité des ligands (QSAR), ou à l'identification des caractéristiques spatiales communes dans un espace tridimensionnel (approche pharmacophore). Le module HypoGen implémenté dans l'environnement Catalyst sous Linux (Accelrys Inc)1 a été l'un des premiers algorithmes associant les approches pharmacophore au 3D-QSAR. L'obtention de modèles HypoGen fiables ne peut se faire que si tous les ligands testés se lient de la même manière au même site actif. Or, différents modes de liaisons peuvent exister sur un même récepteur2. Paradoxalement, cette limite peut être mise à profit pour identifier des sous-groupes de ligands, ainsi que nous l'avons montré dans le cas de ligands d'un même récepteur olfactif humain3. Nous avions effectué un tri de ligands sur la base de leurs alignements sur un modèle très médiocre généré par la totalité des molécules testées. Ce tri nous a permis d'obtenir un double modèle correspondant à deux modes de liaison, hypothèse confirmée depuis par modélisation moléculaire4,5. L'étape cruciale de la procédure consiste à identifier un « groupe-noyau » de 5 à 10 ligands permettant d'obtenir des modèles de bonne qualité. Nous avions obtenu ce résultat avec la version 4.9 de Catalyst sous Linux. Or, les résultats peuvent différer selon la version du logiciel et le système d'exploitation utilisé6. C'est pourquoi nous avons voulu tester la capacité du nouvel environnement à permettre la démarche que nous avions élaborée (DS 2017 sous Windows 7) 7. Un défaut des générations de conformères par Catalyst était de favoriser les conformères repliés et compacts8. Cela était peu apparu lors de notre première étude, mais s'est révélé plus tangible avec DS 2017. Malgré cela, nous avons pu obtenir un premier « groupe-noyau » quasiment identique à celui identifié dans notre première étude. D'autre part, les caractéristiques spatiales des modèles obtenus par DS 2017 sont comparables à celles des modèles fournis par Catalyst 4.9, bien que les modèles soient plus compacts. Cette première étape cruciale étant atteinte, nous allons poursuivre l'identification complète des deux groupes de ligands et la génération des modèles correspondants. Notre approche pourra ensuite être transposée aux ligands d'autres récepteurs, ainsi que nous l'avions amorcé dans le cas des cannabinoïdes et de leurs antagonistes9. Références 1. Barnum D, Greene J, et al. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1996, 36, 563-571. 2. Malhotra S, Karanicolas J. J. Med. Chem., 2017, 60, 128-145. 3. Sanz G, Thomas-Danguin T, et al. Chem. Senses, 2008, 33, 639-653. 4. Launay G, Teletchea S, et al. Protein Eng. Des. Sel., 2012, 25, 377-386. 5. Topin J, de March CA, et al. Chem.-Eur. J., 2014, 20, 10227-10230. 6. Kristam R, Gillet VJ, et al. J. Chem Inf. Model., 2005, 45, 461-476. 7. Gao QZ, Yang LL, et al. Curr. Comput.-Aided Drug Des., 2010, 6, 37-49. 8. Wang HW, Duffy RA, et al. J. Med. Chem., 2008, 51, 2439-2446. 9. Tromelin A, Guichard E. 45th RICT. Drug Discovery and Selection, 2009