Fonctions et régulations de la kinase CHK1 dans l'hématopoïèse normale et leucémique

The protein Checkpoint kinase 1 (CHK1) acts as a double agent. Indeed, CHK1 is a key player in the cell cycle, both in a normal cellular context and stress conditions such as DNA damage. The goal of my PhD project was to evaluate the functions and regulation of this protein in these two contexts, working on normal and leukemic hematopoiesis. Several studies have already described a role of CHK1 in normal hematopoiesis, but the mechanisms behind the importance of CHK1 in differentiation, particularly in megakaryopoiesis, remain to be elucidated. In addition, CHK1 has proven to be important in Acute Myeloid Leukemia (AML), particularly in the context of resistance to chemotherapy. To better understand the biology of AML, and identify ways to target CHK1, it is necessary to decipher how this kinase is regulated in this context. These two axes have been the backbone of my thesis work, which aims to better define the CHK1 kinase role in these two cellular contexts. It highlights a role for CHK1 in normal megakaryopoiesis, possibly by regulating the activity of the NF-E2 transcription factor. In addition, in the context of Acute Myeloid Leukemia, this work identifies the USP7 deubiquitynase as a major regulator of CHK1 protein levels in AML, and as a new interesting therapeutic target in this pathology.La protéine Checkpoint kinase 1 (CHK1) est un acteur clé du cycle cellulaire qui agit comme un agent double, à la fois dans un contexte cellulaire normal mais également en condition de stress tel que l'apparition de dommages à l'ADN. Ma thèse a consisté à évaluer les fonctions et la régulation de cette protéine dans ces deux contextes, en m'intéressant à l'hématopoïèse normale et leucémique. Plusieurs études mettent déjà en avant un rôle de CHK1 dans l'hématopoïèse normale, mais une meilleure compréhension de l'importance de CHK1 dans la différenciation, notamment dans la voie mégacaryocytaire, est nécessaire. De plus, CHK1 se révèle importante dans les Leucémies Aiguës Myéloïdes (LAM), notamment dans la résistance à la chimiothérapie. Pour permettre une meilleure compréhension de la biologie des LAM et déterminer comment cibler CHK1, il est aujourd'hui nécessaire de définir comment cette kinase est régulée dans cette pathologie. Ces deux axes, ont constitué mon travail de thèse, dont les objectifs ont été de mieux définir les fonctions de la kinase CHK1 dans ces deux contextes cellulaires. Ainsi, ce travail met en lumière le rôle de CHK1 dans la différenciation mégacaryocytaire normale, possiblement en régulant l'activité du facteur de transcription NF-E2. De plus, dans le contexte des Leucémies Aiguës Myéloïdes, ce travail implique la déubiquitinase USP7 comme régulateur majeur du niveau protéique de CHK1 dans les LAM, et comme nouvelle cible thérapeutique d'intérêt dans cette pathologie