Développements techniques et d'instrumentation pour la micro-imagerie RMN à 7 Tesla appliquée aux études du petit animal

The overarching goals of this work are to develop a set of magnetic resonance (MR) imaging methodologies to help study experimental models in the biomedical research. MRI offers a combination of attributes making it appealing as an imaging tool in biomedical research compared to other complementary preclinical imaging modalities such as optical imaging, micro-computed tomography, micro-Positron emission tomography or ultrasound bio-microscopy. The three-dimensional nature of MRI over a large region of interest and the unrivaled endogenous tissue contrast achievable in micrometric resolution make it a very important tool in biomedical research. This is particularly important with the expanding potentials of tissue contrast mechanism it can offer. However, one of the major limitations is its relative low sensitivity and slow throughput. A large part of our efforts have been dedicated to improve the MRI instrumentation and protocols to overcome some of these limitations around the existing MRI scanner in order help better screen both in vivo and ex vivo transgenic mouse models, -the most studied animal model of human diseases. This was assessed in our work with a particular focus on experimental models of Alzheimer’s disease.The description of our work and results build logically and incrementally from in vivo to ex vivo experimental set up starting with tackling the improvement of the first component of the acquisition chain: the MRI probe, also termed radiofrequency (RF) resonator or coil. The scope of the work expands from probes enabling in vivo whole mouse body to headonlyMRI as well as multiple ex vivo sample imaging in order to achieve higher throughput to dedicated instrumentation and set up for direct MR imaging of histology sections. In the introductory chapter (Chapter 1), we describe the set of tools and protocol that enable the characterization of each MRI probe used in our study. The systematic characterization for both existing commercial MRI coils and the one we develop in-house during this work allow for direct comparison of their performance. In chapter 2, we investigate the homogeneous RF resonators dedicated for in vivo studies with a particular focus on birdcage resonators. After examining the main advantages and limitations between low and high pass structures, we introduce the practical steps required to design a high pass birdcage structure aimed at whole mouse body imaging. Examples of serial imaging illustrate the excellent RF coverage of the whole mouse body in order to screen qualitatively the pharmacokinetic properties of newly designed contrast agents. For mouse head imaging, we aimed to increase the coil sensitivity relative to an existing commercial coil by reducing the geometry structure to closely fit the region of interest. The resulting gain in filling factor achieved without compromising the overall homogeneity of the RF field covering the brain region lead to 10% gain in Signal-to- Noise Ratio (SNR) or an equivalent 20% reduction in imaging time [etc...]L'IRM offre de nombreux avantages qui en font un outil d'imagerie attractif en comparaison avec d'autres modalités d'imagerie préclinique complémentaires telles que l'imagerie optique, la micro-tomographie aux rayons X (μ-scanner ou μ-CT), la micro- Tomographie par Emission de Positons (μ-TEP), l'échographie ultrasonore ou l'imagerie par photoluminescence et fluorescence. La nature tridimensionnelle de l'IRM sur une grande région d'intérêt en combinaison avec un contraste endogène tissulaire inégalé et qui est réalisable avec une résolution micrométrique en font un outil d'imagerie de haute importance en recherche biomédicale et plus particulièrement si l'on tient compte de la diversité des sources de contraste tissulaire possibles. Cependant, la principale limitation de lIRM reste sa sensibilité relativement faible et sa productivité réduite à un seul examen à la fois. L'objectif principal de ce travail de thèse a été le développement d'un ensemble de méthodologies en Imagerie par Résonance Magnétique (IRM), dédiées à des études sur des modèles expérimentaux. Une grande partie de nos efforts a été consacrée aux travaux suivants:-au développement et à l'optimisation d'instrumentations dédiées,-à la mise en place de protocoles IRM efficaces, L'ensemble de nos travaux a visé à surmonter tant les contraintes expérimentales rencontrées que celles liées a notre installation IRM. Particulièrement, l'amélioration d'images ex vivo et in vivo a été obtenu lors d'études précliniques utilisant des modèles animaux de la maladie d'Alzheimer. Les résultats obtenus ont été atteints logiquement et progressivement à partir d'expérimentations ex vivo et in vivo. La première étape a été consacré à l'amélioration de la composante clé en amont de la chaîne d'acquisition: la sonde RMN, également appelée résonateur radiofréquence (RF). Nous avons mené notre travail sur les trois aspects expérimentaux suivants: Conception et réalisation de sondes dédiées à l'imagerie in vivo de la souris tant pour l'étude du corps entier que pour l'IRM de la tête, - Développement et mise en oeuvre de sondes et d'instrumentation permettant l'acquisition simultanée de plusieurs cerveaux de souris ex vivo afin d'augmenter la productivité et l'efficacité de notre scanner, -Conception et réalisation d'un ensemble d'antennes spécialement adapté à l'imagerie directe de coupes de tissues histologiques de différentes tailles ainsi qu'a la mise au point des protocoles correspondants à la préparation des échantillons. Dans le chapitre d'introduction (chapitre 1), nous décrivons l'ensemble des outils et protocoles de caractérisation des sondes RMN conçues et réalisées pour les besoins de nos études. Cette caractérisation systématique effectuée aussi pour les antennes RMN commerciales du laboratoire a permis d'établir une étude comparative de leurs performances. Dans le chapitre 2, nous avons étudié des résonateurs RF homogènes avec une attention particulière pour les résonateurs de type cage d'oiseau. Après examen de leurs principaux avantages et des limites de chaque structure (passe-bas et passe-haut), nous détaillons les étapes pratiques nécessaires pour concevoir une antenne cage d'oiseau de type passe-haut dédiée à l'imagerie corps entier de souris. A titre d'exemple, nous présentons des séries d'images par IRM, illustrant l'excellente couverture RF et permettant l'identification (dans notre cas, de façon qualitative) des propriétés pharmacocinétiques d'agents de contraste nouvellement conçus [etc...