Serotonergic neurons of the nucleus raphe Magnus in the control of nociceptive transmission in the dorsal horn of the spinal cord : an optogenetic study in different pathophysiological contexts

La douleur est une sensation et une expérience émotionnelle désagréable résultant de stimulations potentiellement nuisibles pour protéger l'intégrité du corps. Un mécanisme endogène impliquant le système PAG-RVM, module la sensation de douleur en filtrant les entrées nociceptives. Un équilibre entre des influences excitatrices et inhibitrices contrôle la transmission nociceptive et une perturbation de cet équilibre conduit à l’installation de douleurs pathologiques. Dans ce travail, nous avons utilisé une approche optogénétique pour cibler spécifiquement les neurones sérotoninergiques (5-HT) du noyau du raphé Magnus (RMg) projetant sur la corne dorsale de la moelle épinière. Nous avons montré que ces neurones exerçaient une action analgésique tonique par une diminution de l'excitabilité des neurones de projection de la corne dorsale de la moelle épinière. Cet effet étant indépendant du sexe. Nous avons également observé que les neurones sérotoninergiques (5-HT) sont indirectement liés aux neurones de projection par l'intermédiaire d'interneurones inhibiteurs locaux. Puis, nous avons montré que les neurones sérotoninergiques (5-HT) du RMg recevaient des projections des neurones à somatostatine du ventro-latérale de la substance grise périaqueducale (vlPAG) exerçant une facilitation descendante de la transmission nociceptive. Fait intéressant, nous montrons que dans un modèle de neuropathie périphérique, l'action inhibitrice des neurones à sérotonine (5-HT) du RMg est transformée en influence excitatrice, aussi bien chez les mâles que les femelles, en raison d'un déplacement de l'équilibre du chlore au sein de la moelle épinière. Ces résultats suggèrent que la même voie descendante peut être à la fois excitatrice et inhibitrice dans des conditions pathologiques, révélant des informations cruciales sur les changements à long terme associés à la douleur chronique.Pain is an unpleasant sensation and emotional experience elicited by potentially harmful stimulations to protect the integrity of the body. An endogenous mechanism involving the PAG-RVM modulatory system control pain sensation by filtering nociceptive inputs. A balance between both excitatory and inhibitory influences control nociceptive transmission and impairment in this balance leads to the development of pathological pain. In the present study, we used an optogenetic approach to specifically target serotoninergic neurons (5-HT) that projected to the dorsal horn of the spinal cord. We showed that these neurons exerted a tonic analgesic action through a decreased excitability of projection neurons of the dorsal horn of the spinal cord. This effect is gender independent. We also observed that 5-HT neurons are indirectly connected to projection neurons through local inhibitory interneurons. Then, we showed that 5-HT neurons of the RMg received descending inputs from the SST neurons of the ventro-lateral part of the periaqueductal gray (vlPAG) that exerted downward facilitation on pain transmission. Interestingly, we show that 5-HT inhibitory action is switched to an excitatory influence in a model of peripheral neuropathy due to a spinal chloride equilibrium shift. These results suggest that the same descending pathway can be both excitatory and inhibitory upon pathological conditions, providing crucial insights about long-term changes associated with chronic pain