Knowledge-based scaling for biological models

Les réseaux métaboliques à l’échelle génomique décrivent les relations entre milliers de réactions et molécules biochimiques pour améliorer notre compréhension du métabolisme. Ils trouvent des applications dans les domaines chimiques, pharmaceutiques, et dans la biorestauration.La complexité de modèles métaboliques mets des obstacles á l’inférence des modèles, à la comparaison entre eux, ainsi que leur analyse, curation et amélioration par des experts humains. Parce que l’abondance des détailles dans les réseaux à grande échelle peut cacher des erreurs et des adaptations importantes de l’espèce qui est étudié, c’est important de trouver les correct niveaux d’abstraction qui sont confortables pour les experts humains : on doit mettre en évidence la structure essentiel du modèle ainsi que les divergences de celle-là (par exemple les chemins alternatives et les réactions manquantes), tout en masquant les détails non significatifs.Pour répondre a cette demande nous avons défini une généralisation des modèles métaboliques, fondée sur les connaissances, qui permet la création des vues abstraites de réseaux métaboliques. Nous avons développé une méthode théorétique qui regroupe les métabolites en classes d’équivalence et factorise les réactions reliant ces classes d’équivalence. Nous avons réalisé cette méthode comme une bibliothèque Python qui peut être téléchargée depuis metamogen.gforge.inria.fr.Pour valider l’intérêt de notre méthode, nous l’avons appliquée à 1 286 modèles métaboliques que nous avons extraits de la ressource Path2Model. Nous avons montré que notre méthode aide l’expert humain à relever de façon automatique les adaptations spécifiques de certains espèces et à comparer les modèles entre eux.Après en avoir discuté avec des utilisateurs, nous avons décidé de définir trois niveaux hiérarchiques de représentation de réseaux métaboliques : les compartiments, les modules et les réactions détaillées. Nous avons combiné notre méthode de généralisation et le paradigme des interfaces zoomables pour développer Mimoza, un système de navigation dans les réseaux métaboliques qui crée et visualise ces trois niveaux. Mimoza est accessible en ligne et pour le téléchargement depuis le site mimoza.bordeaux.inria.fr.Genome-scale metabolic models describe the relationships between thousands of reactions and biochemical molecules, and are used to improve our understanding of organism’s metabolism. They found applications in pharmaceutical, chemical and bioremediation industries.The complexity of metabolic models hampers many tasks that are important during the process of model inference, such as model comparison, analysis, curation and refinement by human experts. The abundance of details in large-scale networks can mask errors and important organism-specific adaptations. It is therefore important to find the right levels of abstraction that are comfortable for human experts. These abstract levels should highlight the essential model structure and the divergences from it, such as alternative paths or missing reactions, while hiding inessential details.To address this issue, we defined a knowledge-based generalization that allows for production of higher-level abstract views of metabolic network models. We developed a theoretical method that groups similar metabolites and reactions based on the network structure and the knowledge extracted from metabolite ontologies, and then compresses the network based on this grouping. We implemented our method as a python library, that is available for download from metamogen.gforge.inria.fr.To validate our method we applied it to 1 286 metabolic models from the Path2Model project, and showed that it helps to detect organism-, and domain-specific adaptations, as well as to compare models.Based on discussions with users about their ways of navigation in metabolic networks, we defined a 3-level representation of metabolic networks: the full-model level, the generalized level, the compartment level. We combined our model generalization method with the zooming user interface (ZUI) paradigm and developed Mimoza, a user-centric tool for zoomable navigation and knowledgebased exploration of metabolic networks that produces this 3-level representation. Mimoza is available both as an on-line tool and for download atmimoza.bordeaux.inria.fr