Empirical assessment of case-based designs for drug safety alert generation in the French National Healthcare System database (SNDS)

La France possède une large base de données nationale regroupant les données de liquidation de l’Assurance Maladie, de mortalité et des données hospitalières : le Système National des Données de Santé (SNDS). Celui-ci couvre actuellement la quasi-totalité de la population française de la naissance (ou immigration), au décès (ou émigration), en incluant tous les remboursements de frais médicaux ou paramédicaux. En recueillant de manière systématique et prospective les dispensations médicamenteuses, les événements hospitaliers et les décès, le SNDS est doté d’un fort potentiel pour l’évaluation du médicament en vie réelle. Suite au retrait mondial du rofecoxib en 2004, de nombreuses initiatives visant au développement et à l’évaluation de méthodologies adaptées aux bases de données populationnelles pour la surveillance des risques liés à l’usage du médicament ont vu le jour, en particulier le réseau EU-ADR en Europe (Exploring and Understanding Adverse Drug Reactions by integrative mining of clinical records and biomedical knowledge) et OMOP (Observational Outcomes Partnership) aux États-Unis. Ces travaux ont démontré l’utilité des approches pharmaco-épidémiologiques pour la détection de signaux de pharmacovigilance. Cependant, le SNDS n’a jamais été testé dans cette optique. L’objectif de cette thèse était d’évaluer de manière empirique, 3 approches pharmaco épidémiologiques basées sur les cas pour la génération d’alerte(s) de pharmacovigilance dans le SNDS : étude cas-population, étude cas-témoins et séries de cas autocontrôlés. Ces approches ont été appliquées à deux événements médicaux d’intérêt récurrents en pharmacovigilance : l’hémorragie digestive haute (UGIB) et l’hépatite aigue (ALI). Le projet a été composé de 4 principales étapes : (1) le formatage des données selon les spécifications du modèle commun de données d’OMOP et la sélection des médicaments témoins positifs et négatifs pour chaque événement d'intérêt ; (2) l’analyse des médicaments témoins sélectionnés en utilisant les 3 approches basées sur les cas, en déclinant chaque approche selon plusieurs variantes (par exemple, en testant différentes fenêtres de risque, stratégies d'ajustement, etc.) ; (3) la comparaison des performances des variantes selon leur aire sous la courbe ROC (AUC), leur erreur quadratique moyenne (MSE) et leur probabilité de couverture ; (4) la sélection de la meilleure variante pour chaque événement d’intérêt et son étalonnage. Sur les 3 approches étudiées, c’est la série de cas autocontrôlés qui a montré les meilleures performances dans UGIB et ALI avec des AUC respectifs de 0,80 et 0,94 et des MSE de 0,07 et 0,12. Pour UGIB, les performances optimales ont été observées lorsque l'ajustement tenait compte des traitements concomitants et lorsque les 30 premiers jours d'exposition au médicament d’intérêt étaient utilisés comme fenêtre de risque. Pour ALI, les performances optimales ont été également obtenues lors de l'ajustement en fonction des traitements concomitants, mais en utilisant une fenêtre de risque correspondant à l’ensemble de la période couverte par les dispensations de médicament d’intérêt. L’utilisation de médicaments témoins négatifs a montré que l’erreur systématique résultant de l’application de l’approche et des paramètres optimaux dans le SNDS semblait faible, mais que les biais protopathiques et de confusion restaient présents. Au total, ces travaux ont montré que les séries de cas autocontrôlées sont à considérer comme une approche adaptée à la détection d’alertes de pharmacovigilance associées à ALI et à UGIB dans le SNDS. Un point de vue clinique demeure toutefois nécessaire pour écarter tout risque de faux positif résultant de potentiels biais résiduels. L’application d'une telle approche à d'autres événements d'intérêt et son utilisation en routine constitueraient des progrès substantiels en matière de pharmacovigilance en France.France has a large nationwide longitudinal database with claims and hospital data, the Système National des Données de Santé (French National healthcare database – SNDS), which currently covers almost the complete French population, from birth or immigration to death or emigration, and includes all reimbursed medical and paramedical encounters. Since SNDS systematically and prospectively captures drug dispensings, death, and events leading to hospital stays, it has a strong potential for drug assessment in real life settings. Following the worldwide withdrawal of rofecoxib in 2004, several initiatives aiming to develop and evaluate methodologies for drug safety monitoring on healthcare databases emerged. The EU-ADR alliance (Exploring and Understanding Adverse Drug Reactions by integrative mining of clinical records and biomedical knowledge) and OMOP (Observational Outcomes Partnership) were respectively launched in Europe and in the Unites-States. These experiments demonstrated the usefulness of pharmacoepidemiological approaches in drug safety signal detection. However the SNDS had never been tested in this scope. The objective of this thesis was to empirically assess 3 case-based designs – case-population, case-control, and self-controlled case series – for drug-safety alert generation in the SNDS, taking as examples two health outcome of interest: upper gastrointestinal bleeding (UGIB) and acute liver injury (ALI).The overall project consisted of 4 main stages: (1) preparation of the data to fit the OMOP common data model and the selection of positive and negative drug controls for each outcome of interest; (2) analysis of the selected drug controls using the 3 case-based designs, testing several design variants (e.g. testing different risk windows, adjustment strategies, etc.); (3) comparison of design variant performances through the calculation of the area under the receiver operating characteristics curve (AUC), the mean square error (MSE) and the coverage probability; (4) the selection of the best design variant and its calibration for each health outcome of interest.Self-controlled case series showed the best performances in both outcomes, ALI and UGIB, with AUCs reaching respectively 0.80 and 0.94 and MSEs 0.07 and 0.12. For UGIB optimal performances were observed when adjusting for multiple drugs and using a risk window corresponding to the 30 first days of exposure. For ALI, optimal performances were also observed when adjusting for multiple drugs but using a risk window corresponding to the overall period covered by drug dispensings. Negative drug control implementation highlighted that a low systematic error seemed to be generated by the optimum variants in the SNDS but that protopathic bias and confounding by indication remained unaddressed issues.These results showed that self-controlled case series were well suited to detect drug safety alerts associated with UGIB and ALI in the SNDS in an accurate manner. A clinical perspective remains necessary to rule out potential false positive signals from residual confounding. The application in routine of such approaches extended to other outcomes of interest could result in substantial progress in pharmacovigilance in France