Anti and pro-longevity genes differentiation and overlap with age-related diseases

Tese de mestrado, Bioinformática e Biologia Computacional (Bioinformática), Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2015Envelhecimento, longevidade e doenças associadas à idade (DAIs) são processos interligados e apresentam algumas semelhanças. A determinação e caracterização dos genes partilhados pelo envelhecimento ou longevidade e DAIs - genes AD - podem fornecer mais pistas acerca dos processos de regulação do envelhecimento e das DAIs, sendo este o propósito biomédico da pesquisa na área do envelhecimento. Na área da longevidade, existe já a distinção entre dois tipos de genes: anti e pró-longevidade. São considerados anti-longevidade genes cuja sobre-expressão promove a diminuição do tempo de vida; enquanto que a sobre-expressão de genes pró-longevidade está associada a um aumento do tempo de vida. No presente trabalho, foi realizado um tratamento do enviesamento presente na investigação e foram comparados os resultados das análises com e sem tratamento. O enviesamente presente na investigação resulta do conhecimento à priori que temos, por exemplo acerca de genes, e que nos conduz a uma seleção tendenciosa dos genes a estudar. Com o objetivo de definir quais os genes AD, foram realizadas análises de sobreposição sob quatro perspetivas: no genoma, no interactoma, incluindo os parceiros de primeira ordem considerando interações proteína-proteína e incluindo os genes co-expressos definidos por dados de RNA-Seq. Foram realizadas análises de algumas características e de mecanismos para os seguintes conjuntos de genes: genes AD, genes associados ao envelhecimento ou a doenças excluindo os comuns, genes anti-longevidade, genes pro-longevidade, genes associados ao envelhecimento e genes associados a doenças. Adicionalmente, para definir os genes mais comuns, foi analisada a frequência dos genes AD ao longo das DAIs. Suportado pelos resultados obtidos, a exclusão dos genes menos estudados conduz a resultados mais precisos e a definição do número mínimo de publicações pode ser um método para reduzir o enviesamento presente na investigação. O presente trabalho evidencia a associação entre envelhecimento e DAIs, assim como entre genes anti ou pró-longevidade e DAIs. Os genes envelhecimento-doença revelaram envolvimento nos principais mecanismos de envelhecimento e doenças conhecidos. As comparações do comprimento do gene, comprimento e massa da proteína, assim como da taxa de evolução molecular (dN/dS) não demonstraram nenhum padrão de distinção entre genes anti e pró-longevidade, apresentando apenas duas diferenças significativas: i) o comprimento da proteína codificada por genes anti-longevidade é o maior, na mosca da fruta e, ii) a taxa dN/dS dos genes anti-longevidade é a maior, na minhoca. Os genes envelhecimento-doenças apresentam um maior número de conexões com outros genes, o que frisa a sua importância nas redes do envelhecimento e DAIs.Ageing, longevity and age-related diseases (ARDs) are interconnected processes and they present some similarities. The determination and characterization of common genes between ageing or longevity and ARDs - AD-genes - can provide more clues about the regulation processes involved in ageing and diseases which is the biomedical purpose of ageing research. In the longevity research, there is already a distinction between two types of genes: anti and pro-longevity. The anti-longevity genes are those whose over-expression is associated to a decrease in the life span, while the pro-longevity genes over-expression is associated to an increase in life span. In the present work, a research bias treatment and a comparison between analyses with and without this was performed. The research bias results from the à priori knowledge, for example about genes, which leads us to make a biased selection of the genes to study. In order to find AD-genes, overlap analyses were done from four perspectives: the genome, the interactome, including first order proteinprotein interactions partners, and including co-expressed genes from RNA-Seq data. Analysis of some features and functional enrichment was applied to characterize the following gene sets: AD-genes, noncommon ageing or disease genes, anti-longevity genes, pro-longevity genes, ageing genes and ARDs genes. Additionally the frequency of genes among the ARDs was analysed for AD-genes in order to define the most common genes. Supported by the obtained results, the exclusion of less studied genes leads to more accurate results and the setting of a minimum number of publications can be a method to reduce the research bias. The present work evidenced the association between ageing and ARDs, as well as the relation between anti or pro-longevity and ARDs. The AD-genes were revealed to be more involved with the main known ageing and diseases mechanisms. The comparisons of gene length, protein length and mass, as well as the molecular evolutionary (dn/ds) ratio didn't show any pattern of difference between anti and prolongevity genes, showing only two significant differences: i) the length of proteins coded by anti-longevity genes is the highest in fruit fly and, ii) the dn/ds ratio of anti-longevity genes is the highest in roundworm. The AD-genes show a higher number of connections which highlight their importance in ageing and ARDs networks