Análisis de compuestos naturales candidatos a fármacos por su actividad antitumoral, antiinflamatorio o antiangiogénico

El término cáncer, enfermedad neoplásica o enfermedad tumoral, integra a una gran diversidad de condiciones patológicas con muy distintas etiologías, desarrollo y pronóstico. En la evolución de un tumor o progresión tumoral pueden distinguirse tres fases: 1. Transformación neoplásica. 2. Progresión tumoral in situ dependiente de angiogénesis. 3. Invasión y metástasis. Cada una de estas etapas supone la acumulación de “fallos” en los diversos y sofisticados sistemas de regulación del organismo. Estos “fallos” consisten básicamente en la acumulación de mutaciones en genes cuyos productos juegan un importante papel en dichos sistemas de regulación. No todas las enfermedades neoplásicas pasan por estas tres fases. Así, en las leucemias no puede hablarse de un crecimiento in situ al tratarse de células sanguíneas circulantes. Por otra parte, hay numerosos tumores que permanecen encapsulados y nunca manifiestan capacidad invasiva y por tanto no dan lugar a metástasis. En la mayoría de los casos la carcinogénesis (etapa de transformación neoplásica) no es el principal problema del cáncer desde un punto de vista clínico, puesto que en la mayoría de los casos del cáncer humano las muertes son realmente causadas por las metástasis. El cáncer se ha convertido en la primera causa de mortandad en los países industrializados. Por ello, en las cuatro últimas décadas se ha investigado mucho acerca de la biología del cáncer. Fruto de ello, se ha generado conocimiento sobre los factores que favorecen el desarrollo del cáncer y los mecanismos moleculares que dan lugar a la transformación en células cancerígenas. Ello se ha utilizado para desarrollar estrategias terapéuticas, en primer lugar por la diferencia en la tasa de replicación de las células cancerígenas en comparación a las células sanas, y posteriormente, atendiendo a los mecanismos moleculares que caracterizan a las células cancerígenas. La identificación de las así denominadas “señales distintivas del cáncer” ha abierto una nueva vía de exploración de terapias dirigidas. La presente Tesis Doctoral se enmarca dentro de la principal línea de investigación de nuestro grupo, centrada en la identificación y caracterización de nuevos compuestos antitumorales, antiinflamatorios o antiangiogénicos. El grupo de investigación en el que se ha realizado la presente Tesis Doctoral tiene un extenso historial previo en oncología básica en general y en la identificación de compuestos antiangiogénicos y antiinflamatorios en particular. De acuerdo con los intereses de la línea de investigación del grupo, la presente Tesis Doctoral nace con el propósito de buscar y caracterizar nuevos compuestos naturales con potencial antitumoral, antiinflamatorio o antiangiogénico. Se han realizado ensayos in vitro, ex vivo e in vivo para la caracterización de los compuestos seleccionados, contribuyendo al conocimiento de su modo de acción. Además, se ha realizado una primera búsqueda sistemática de efectos sinérgicos en combinaciones pareadas de compuestos antitumorales o antiangiogénicos con distintos mecanismos de acción. Esta Tesis Doctoral identifica dos nuevo compuestos naturales antiangiogénicos y describe sus efectos in vitro, ex vivo e in vivo. Además, esta Tesis Doctoral identifica uno de estos dos compuestos como un potente inhibidor de tirosina cinasas que, a través de su efecto inhibidor sobre c-Met, se perfila como un nuevo compuesto prometedor para el tratamiento de cáncer de hígado. En esta Tesis Doctoral también hemos ampliado el espectro de acciones biológicas atribuibles al compuesto natural aeroplisinina-1 (previamente descrito como anti-angiogénico por nuestro grupo), identificándolo como inhibidor de moléculas pro-inflamatorias. Finalmente, esta Tesis Doctoral abre un nuevo camino de investigación en el grupo para la búsqueda de nuevas estrategias antitumorales, antiinflamatorias o antiangiogénicas basado en el efecto que ejercen combinaciones de fármacos sobre las etapas claves en los proceso tumoral y angiogénico