Systematische Identifizierung und Charakterisierung ursächlich genetischer Faktoren seltener urorektaler und gastrointestinaler Fehlbildungen

Urorektale und gastrointestinale Malformationen sind menschliche Entwicklungsdefekte, die sich mit einem breiten phänotypischen Spektrum manifestieren und genetisch sehr heterogen sind. Die Ätiologie ist in den meisten Fällen bisher unbekannt. Das übergeordnete Ziel der hier vorgelegten Arbeit ist es, die genetischen Ursachen urorektaler und gastrointestinaler Fehlbildungen zu identifizieren und aufzuklären. In der vorliegenden Arbeit lag der Fokus zuerst auf dem Blasenekstrophie-Epispadie-Komplex (BEEK). In einer vorangegangenen Studie wurde die ISL1-Region als Risikolokus für multifaktorielle KBE-Phänotypen identifiziert. In der hier vorliegenden Arbeit wurde diese Region im Rahmen einer Replikationsstudie in sieben verschiedenen Kollektiven untersucht. Die ISL1-Region wurde erfolgreich in allen sieben Kohorten repliziert. Durch die vormals durchgeführte Exom-Analyse in acht KE-Eltern-Kind-Trios wurde ein Risikogen SLC20A1 identifiziert. Das Risikogen SLC20A1 wurde in 526 BEEK-Patienten re-sequenziert und insgesamt zwei neue de novo Varianten und eine neue vererbte Variante wurden in drei unabhängigen Familien bestätigt. Ein weiterer Fokus der vorliegenden Arbeit hatte die VATER/VACTERL-Assoziation im Blick. In der vorliegenden Studie wurde eine Array-basierte Analyse zu ursächlichen Kopienzahlveränderungen (CNV) in 75 Patienten mit VATER/VACTERL-Assoziation und 40 Patienten mit VATER/VACTERL-ähnlichem Phänotyp durchgeführt. Insgesamt wurden 13 Mikrodeletionen und sieben Mikroduplikationen in 20 unabhängigen Patienten identifiziert, die nicht in gesunden Kontrollen zu finden waren. Dabei konnte eine Mikrodeletion in der chromosomalen Region 17q12 als de novo bestätigt werden. Im letzten Teil der vorliegenden Arbeit lag der Fokus auf angeborenen Ösophagusatresien mit und ohne tracheo-ösophagealer Fistel (EA/TEF). Mittels Whole-Exome Sequencing (WES) wurden 31 Eltern-Kinder-Trios untersucht. Dabei konnten 24 Varianten in 23 Genen und 18 unabhängigen Patienten mit Hilfe von Sanger Sequenzierung bestätigt werden. Zusammenfassend hat die vorgelegte Arbeit dazu beigetragen bisher nicht bekannte genetische Faktoren für die untersuchten Fehlbildungen zu identifizieren und zu bestätigen. Dadurch hat die vorgelegte Arbeit einen wichtigen Beitrag zum besseren Verständnis der Ursachen urorektaler und gastrointestinaler Fehlbildungen und letztendlich der Entwicklung dieser Organstrukturen geleistet