Über ABCG2-Inhibitoren mit Heteroaryl-phenylamid- und Carborancarboxamid-Grundstruktur

Der Ansatz, die Multidrug-Resistenz eines Tumors über einen Modulator bzw. Inhibitor aufzuheben, wurde in dieser Arbeit mit der Darstellung potenter, selektiver und untoxischer Hemmstoffe für den Transporter ABCG2 verfolgt und in vitro untersucht. Im ersten Teil Heteroaryl-phenylamide (Kapitel 3) werden die biochemischen Ergebnisse einer einhundertzwölf Verbindungen umfassenden Substanzbibliothek erörtert. Die Verbindungen wurden auf Basis vorangegangener Untersuchungen zu tariquidarabgewandelten ABCG2-Inhibitoren gestaltet. Für die biologische Charakterisierung dieser Substanzklasse sind Verbindungen mit unterschiedlichen Substituenten und veränderter Grundstruktur dargestellt worden. Es hat sich herausgestellt, dass der Grundkörper, ein N-(2-(2-Phenyl-2H-tetrazol-5 yl)phenyl)-benzamid, nicht nur für die Fähigkeit zur Inhibition vorausgesetzt werden muss, sondern auch gleichzeitig eine der höchsten Wirksamkeiten zeigte. Sämtliche Variationen der amidischen als auch der tetrazolischen Brücken führten zu Absenkung der Hemmstärke bis hin zu Inaktivität. Die meisten Substituenten und Abwandlungen der Phenylringe reduzierten ebenfalls das inhibitorische Vermögen. Für einige Derivate wurde ein günstiger therapeutischer Index ermittelt und somit eine Empfehlung für Untersuchungen in vivo ausgesprochen. Im zweiten Teil Carborancarboxamide (Kapitel 4) werden die Entdeckung und der Ausbau einer neuen ABCG2-Inhibitorenklasse, deren gemeinsames Merkmal ein Carborancarboxamid ist, erörtert. Anhand der biologischen Daten von zweiundvierzig Derivaten hat sich herausgestellt, dass neben dem Carboran als essentiellem Bestandteil der Substanzklasse die am Stickstoff der Amidbrücke gebundenen, mit elektronenziehenden Substituenten ausgestatteten Benzothiazol-2-yl- oder Thiazol-2-yl-Partialstrukturen hohe inhibitorische Aktivitäten gegenüber ABCG2 hervorrufen. Die Toxizitätsdaten untersuchter Verbindungen zeigen, dass diese für Untersuchungen in vivo in Betracht gezogen werden können