Treatment of HER2-positive breast cancer with the antibody trastuzumab emtansine (T-DM1) : A study of the efficacy of the drug and its relation to biomarkers regarding survival in HER2-positive patients

Bröstcancer räknas idag till den vanligaste cancerformen bland kvinnor. År 2018 avled drygt 1400 personer till följd av sjukdomen, nästan alla som avled var diagnostiserade med metastaserad bröstcancer. Överlevnaden för bröstcancer är starkt kopplad till tumörstadiet vid diagnos, en tidig upptäckt är därför förenad med en bättre prognos. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) är en tyrosinkinas receptor som kan hetero- eller homodimerisera med andra receptorer i samma familj, vilket är starten för en intracellulär signaleringskaskad genom olika signaleringsvägar som sedan leder till olika cellsvar såsom anti-apoptos, differentiering, proliferation och överlevnad. Denna receptor är överuttryckt i 20-30% av all bröstcancer, såkallad HER2-positiv bröstcancer. HER2-positiv bröstcancer är en aggressiv och snabbväxande bröstcancerform, förknippad med utveckling av metastaser. Vid metastaserad HER2-positiv bröstcancer ges så kallade målinriktade läkemedel, såsom antikroppar riktade mot HER2. En av dessa antikroppar är den monoklonala IgG antikroppen trastuzumab emtansin (T-DM1), vilken är konjugerad till en cytotoxisk molekyldel (DM1). Syftet med detta examensarbete var att undersöka om läkemedlet T-DM1 är effektiv som behandling i avseende på överlevnaden hos patienter med metastaserad eller avancerad HER2-positiv bröstcancer, samt att undersöka vilken relation HER2-associerade tumörbiomarkörer har för effektiviteten av läkemedlet. För att besvara frågeställningens syfte valdes fyra kliniska studier ut från den medicinska referensdatabasen PubMed. Dessa studier undersökte effektivitetsparametrarna; progression free survival (PFS), overall survival (OS) eller objective response rate (ORR) som antingen primär eller sekundär endpoint. Studiernas resultat tyder på att T-DM1 är effektiv som behandling mot HER2-positiv metastaserad bröstcancer där patienter tidigare har fått behandling i den metastaserade bröstcancerfasen då den PFS var längre för patienterna vars behandling bestod av T-DM1 jämfört mot de patienter som fick kontrollbehandling. Det är svårt att dra någon generell slutsats om hurvida T-DM1 effektivitet är kopplad till olika biomarkörer i HER2-signaleringsvägen eftersom endast tre studier har undersökts i detta syfte, dock tyder det på att ett uttryck av HER2 mRNA över median är förenat med längre PFS med T-DM1 behandling. Vidare sågs inget samband för varken PTEN-status eller PIK3CA-status i avseende på överlevnaden eftersom T-DM1 verkade vara effektiv oavsett uttryck. Dock behöver mer forskning utföras för att undersöka relationen mellan överlevnaden och PIK3CA-status, då muterad PIK3CA verkar vara förenat med en sämre prognos. Överlevnaden för patienter med HER2-positiv metastaserad cancer är låg, och sjukdomen anses inte som botbar i dagsläget. Ytterligare forskning i området behövs, samt utveckling av nya och effektivare behandlingsalternativ för att förlänga både PFS och den totala överlevnaden.Breast cancer is considered as the most common form of cancer among women. In 2018, more than 1400 people died as a result of the disease and almost all who died were diagnosed with metastatic breast cancer. Survival is strongly linked to the stage of the tumor at the diagnosis, an earlier finding is therefore associated with better prognosis. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) is a tyrosine kinase receptor, which can hetero- and homodimerize with other receptors in the same family, leading to an intracellular signalling cascade through various signalling pathways. The cascade lead to cellular responses such as anti-apoptosis, differentiation, proliferation and survival. HER2 is overexpressed in 20-30 % of all breast cancers, so-called HER2-positive breast cancer. HER2-positive breast cancer is an aggressive and fast-growing form, associated with the development of metastases. In metastatic HER2-positive breast cancer, target drugs, such as antibodies directed against HER2, are given. One of these is the monoclonal antibody trastuzumab emtansine (T-DM1), which is conjugated to a cytotoxic molecule (DM1). The purpose of this literature study was to investigate whether the drug T-DM1 is effective as a treatment to prolong the survival in patients with metastatic breast cancer, the purpose was also to investigate the relationship of HER2-related tumor biomarkers on the efficacy of the drug. To answer the purpose of the literature study, four clinical trials were selected from the medical reference database PubMed. All of the selected trials investigated one or more of the efficiency parameters; progression free survival (PFS), overall survival (OS) or objective response rate (ORR), as either primary or secondary endpoints. According to the investigated trials, the result indicate that T-DM1 is effective as a treatment for HER2-positive metastatic breast cancer, where patients previously been treated in the metastatic or advanced setting. T-DM1 showed prolonged PFS compared to control treatment. It is difficult to draw any general conclusion whether T-DM1 efficiency is linked to various biomarkers in the HER2 signaling pathway, as only three studies have been investigated for this purpose. However, it indicates that an HER2-mRNA > median is associated with a longer PFS with T-DM1 treatment. Furthermore, no relationship was seen for either PTEN- or PIK3CA-status with respect to survival, since T-DM1 appeared to be effective regardless of expression. However, more research needs to be done to investigate the relationship between survival and PIK3CA-status, as mutated PIK3CA appears to be associated with poorer prognosis. The survival rate for patients with metastatic or advanced HER2-positive breast cancer is low, and the disease is not considered as curable at present. Further research is needed, as well as the development of new and more effective treatment to extend both PFS and OS for these patients.