Approccio multitarget per lo sviluppo di nuove molecole per il trattamento delle patologie neurodegenerative.

L’approccio "one drug – one target" è stato il metodo sintetico che ha caratterizzato la ricerca in chimica farmaceutica per diversi decenni e fino alla fine del ventesimo secolo. Questa strategia si basava sull'identificazione e ottimizzazione di piccole entità chimiche in grado di riconoscere specificamente un bersaglio, ritenuto responsabile di una determinata malattia. Lo scopo di questo approccio era quello di trovare composti bioattivi dotati di un limitato rischio di effetti off-target, molte volte responsabili degli effetti collaterali dei farmaci. Negli ultimi 20 anni questa strategia è iniziata a cambiare, a causa della crescente consapevolezza che i farmaci progettati per agire su singoli target molecolari sono generalmente inadeguati per le malattie multigeniche come il cancro, le malattie neurodegenerative e le malattie infettive. La complessa natura multifattoriale di tali patologie ha quindi innescato una modifica sostanziale delle strategie di progettazione razionale di nuovi farmaci, favorendo lo sviluppo di composti ad attività multitarget a discapito di quelli ad attività one-target. L’ approccio MTDL (Multitarget directed ligand design strategies) rappresenta una delle metodologie più innovative per lo sviluppo di nuovi ligandi con molteplici azioni nei confronti di diversi bersagli biologici. Questa tecnica consiste nella sintesi di molecole attraverso la combinazione di porzioni farmacoforiche con comprovate e specifiche affinità su determinati target biologici implicati nelle cause e nell’evoluzione di condizioni patologiche. L’approccio multitarget sembra particolarmente efficace nel ridurre la resistenza adattiva e di conseguenza le interazioni farmaco-farmaco, e mostra inoltre altri vantaggi, come ad esempio una farmacocinetica predittiva ed una migliore compliance del paziente. È stato quindi pensato, di utilizzare questa tecnica così da migliorare l’efficacia e ridurre gli effetti avversi per le patologie neurodegenerative. Tra queste vi è la malattia di Alzheimer, una delle principali e più comuni cause di demenza senile, caratterizzata da una progressiva perdita di memoria fino ad arrivare ad afasia, disorientamento, problemi nel comportamento, difficoltà del linguaggio. A causa della complessa multifattorialità della patologia, la terapia mono-mirata non ha ancora dimostrato un’adeguata efficacia e, ad oggi, non esiste alcun farmaco in grado di prevenire e curare la malattia. Attualmente non si conoscono tutte le cause coinvolte nell’eziologia, ma è noto come lo stress ossidativo, infici negativamente sulla funzionalità cerebrale. Tale condizione patologica è strettamente correlata alla produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), e che rivestono un ruolo chiave nello sviluppo dell’AD insieme ad altri fattori patologici come la formazione di placche amiloidi (Aβ) e di grovigli neurofibrillari (NFT), la diminuzione dei livelli di Ach, l’accumulo di ioni metallici ( Cu2⁺, Zn2⁺, Fe2⁺e Fe3⁺ ) e la disfunzione mitocondriale. Su queste basi, la finalità di questo lavoro di tesi è stato quello di progettare e sintetizzare nuovi ligandi ad attività multitarget, dotati di attività anti-colinergica e antiinfiammatoria