Mecanismos de resistência do melanoma metastático à quimioterapia e abordagem de novos alvos terapêuticos

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2019O melanoma é o tipo de cancro de pele com menor número de casos, no entanto, é o responsável pelo maior número de mortes. O melanoma metastático está associado a uma taxa de sobrevivência reduzida que varia consoante o local onde as metástases se localizam. Durante muitos anos, o tratamento padrão para o melanoma em estadio avançado era a combinação da dacarbazina, um agente alquilante, com elevadas doses de interleucina-2. No entanto, as células cancerígenas são caracterizadas pelo desenvolvimento frequente de mecanismos de resistência aos fármacos utilizados, sendo esta uma das principais limitações no tratamento dos doentes. Nos últimos anos, o tratamento do melanoma metastático apresentou grandes avanços decorrentes de descobertas, como o conhecimento das alterações que ocorrem a nível molecular. Estas descobertas permitiram a identificação de novos alvos, que levou ao desenvolvimento de novos agentes terapêuticos. O sistema imunitário desempenha um papel fundamental na eliminação das células cancerígenas, no entanto, quando ativados, os linfócitos T expressam à superfície proteínas que competem pela ligação a moléculas que se encontram nas células apresentadoras de antigénios, levando à inibição da resposta imunitária. Assim, foram desenvolvidos anticorpos monoclonais que bloqueiam checkpoints imunológicos, como o ipilimumab (anti-CTLA-4), pembrolizumab (anti-PD-1) e o nivolumab (anti-PD-1). Ao longo dos últimos anos, observou-se um aumento no desenvolvimento das terapêuticas direcionadas, como o vemurafenib e o dafrafenib, após a descoberta de que o melanoma geralmente apresenta mutações no gene BRAF (40 a 60% dos casos), sendo 90% destas mutações BRAFV600E. Estes novos alvos terapêuticos permitiram uma alteração no paradigma comum da baixa sobrevivência dos doentes com melanoma metastático, uma vez que estas novas estratégias conduzem a uma nova realidade, obtendo-se elevadas taxas de resposta e controlo prolongado da doença.Melanoma is the type of skin cancer with fewest cases, however, it’s responsible for the highest number of deaths. Metastatic melanoma is associated with a reduced survival rate that varies with metastases localization. For many years, the standard treatment for advanced melanoma was the combination of dacarbazine, an alkylating agent, with high doses of interleukin-2. However, cancer cells are characterized by the development of drug resistance, which is one of the limitations of the treatment. In recent years, great advances occured in the treatment of metastatic melanoma resulting from knowledge of changes that occured at molecular level, allowing the identification of new targets. This knowledge led to the development of new therapeutic agents. Is known that immune system plays a crucial role in the elimination of cancer cells, however, when activated, T lymphocytes express proteins on their surface that compete for binding to molecules found in antigen-presenting cells, leading to inhibition of the immune response. Thus, monoclonal antibodies are developed which blocking immunological checkpoints, such as ipilimumab (anti-CTLA-4), pembrolizumab (anti-PD-1) and nivolumab (anti-PD-1). Over the past few years, it was observed an increase in the development of target therapies such vemurafenib and dafrafenib, following the discovery that melanoma usually has BRAF mutations (40%-60% of cases), 90% of which BRAFV600E mutations. These new therapeutic agents cause a change in the low survival rate of metastatic melanoma patients, as these new strategies lead to a new reality, resulting in high responses rates e prolonged disease control