Identification de nouvelles structures inhibitrices de kinases : conception synthèse et évaluation biologique

In the introduction, the main functions of cyclin dependent kinases are detailed. Whenever it was possible the link with pathologies where these kinases are overexpressed is presented. This is followed by the description of the inhibitors which are actually undergoing clinical testing. Most of these clinical studies are targeting cancer and leukemia. Impressive clinical results have been disclosed for Dinaciclib, Palbociclib and Roscovitine. The synthesis of two series of compounds is then envisioned. The first series of products are purine derivatives bearing a hydroxybiarylmethyl group on the 6 position of the purine scaffold. Two approaches were compared in the synthesis of the hydroxylbiarylmethylamino group. In both approaches the key step was the orthoformylation of phenols using magnesium chloride as catalyst. The prepared compounds were evaluated against kinases and a tumor cell line. They were found more potent than homologous products without hydroxyls. The second families of products are thieno[3,2-d]pyrimidines. A new general route to these products based on the preparation of 7-bromo-2,4-dichloro-thieno[3,2-d]pyrimidine which can allow the synthesis of a large diversity of trisubstituted derivatives.Cette thèse a pour objectif l’identification de nouveaux inhibiteurs de kinase et plus particulièrement de kinases dépendantes de cyclines (CDKs). Des inhibiteurs de CDKs sont en essais cliniques depuis une dizaine d’année. Un faisceau d’informations récentes montre que cette nouvelle classe pharmacologique pourrait prochainement occuper une place prépondérante dans la thérapie antitumorale. L’introduction de cette thèse décrit les principaux inhibiteurs de CDKs en se focalisant sur ceux dont le développement clinique est en cours et sur les structures les plus récemment divulguées (2009 à 2013). Trois molécules avancées en études cliniques s’avèrent intéressantes et s’approchent de la mise sur le marché : la Roscovitine (phase clinique IIb), le Dinaciclib (phase clinique III) et le Palbociclib (phase clinique III). D’un point de vue expérimental, cette thèse se décompose en deux parties principales. La première modulation a consisté à rechercher des nouveaux groupements qui pourraient sur des squelettes déjà connus comme les purines apporter un avantage en ce qui concerne l’activité des produits. Les structures cristallines des complexes inhibiteur-enzymes et notamment celles de Roscovitine-CDK2 et CR8-CDK2 ont guidé la conception des nouvelles molécules. C’est ainsi que sur les structures biaryliques déjà connues, un groupement phénol a été greffé sur l’un des cycles conduisant ainsi à de nouveaux inhibiteurs de kinases. Ces molécules sont plus puissantes que les produits non hydroxylés. L’augmentation de l’activité est particulièrement sensible au niveau de la kinase CDK2 qui est impliquée notamment dans régulation du cycle cellulaire. La seconde partie du travail porte sur la recherche de structures isostères des purines. Ainsi, le squelette thieno[3,2-d]pyrimidines a été développé de novo. Deux types d’intermédiaires produits ont été préparés afin de permettre la diversification des structures. En premier temps la voie de synthèse via l’intermédiaire thiométhyle a été conduite, néanmois cette voie présente certaines limites. Le deuxième intermédiaire trihalogéné a permi d’optimiser la préparation des molécules thieno[3,2-d]pyrimidines. Les évaluations des produits préparés ne sont pas totalement terminées. Ces molécules sont moins puissantes que les purines sur les CDKs mais agissent au niveau d’autres kinases