Cholesterol homeostasis in the nervous system and retinal pathologies: Role of cholesterol 24S-hydroxylase (CYP46A1)

The retina is the neurosensory tissue at the posterior pole of the eye that encodes the visual transduction pathway, i.e. codes light into a nervous signal. The retina is the association of the neural retina and the retinal pigment epithelium that lays on Bruch's membrane. The physical association between these two partners and their metabolic interactions are required for the functioning of the retina, including the intake of nutrients in the retina and the maintenance of its homeostasis. Dysregulations of these equilibriums are involved in the aging processes and related diseases such as age-related macular degeneration, the leading cause of visual loss after the age of 50 years in Western populations. The retina is composed of various cell types, including glia which role is crucial for cholesterol biosynthesis in the retina. Cholesterol is the main sterol in the retina. It is mainly present as free form and as cholesteryl esters in Bruch's membrane. The extracellular accumulation of cholesteryl esters thereof is a hallmark of aging of the retina and associated to the loss of its function. Being of dietary origin and synthesized in situ, cholesterol is regulated via the interactions between retinal cells, including communications between neurons and glia and cholesterol 24S-hydroxylase (CYP46A1). Pathophysiological associations can be suggested between cholesterol homeostasis and glaucoma or age-related macular degeneration.La rétine est le tissu neurosensoriel de l’œil qui assure la transduction visuelle, c’est-à-dire le codage de l’information lumineuse en influx nerveux. Le terme « rétine » regroupe l’association de la rétine neurale et de l’épithélium pigmentaire rétinien qui repose sur la membrane de Bruch. L’association physique de ces deux partenaires et leurs interactions métaboliques sont des éléments indispensables au bon fonctionnement de la rétine, à la fois en termes d’apport en nutriments et de maintien de l’homéostasie. Des dérèglements de ces équilibres sont associés au vieillissement et à des pathologies comme la dégénérescence maculaire liée à l’âge, première cause de malvoyance après 50 ans dans les populations occidentales. La rétine neurale est composée de plusieurs types cellulaires, incluant la glie dont le rôle est crucial pour la biosynthèse du cholestérol dans la rétine. Le cholestérol est le principal stérol de la rétine. Il y est présent au niveau cellulaire essentiellement en tant que cholestérol libre, et d’esters de cholestérol au niveau extracellulaire dans la membrane de Bruch. L’accumulation d’esters de cholestérol à ce niveau est un marqueur du vieillissement de la rétine et de la diminution de sa fonction. Soumis à l’influence alimentaire et synthétisé localement, le cholestérol est également régulé via ses interactions avec les différentes populations cellulaires de la rétine, et en particulier celles qui font intervenir les communications neurones/glie via la cholestérol 24S-hydroxylase (CYP46A1). Des liens physiopathologiques entre le métabolisme du cholestérol et les glaucomes ou la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) sont avancés