Studier av AIRE genet med hensyn til disposisjon for autoimmune sykdommer

Revmatoid artritt (RA) er en autoimmun, kronisk leddsykdom hvor immunsystemet angriper små ledd (som f.eks. fingre og tær) i kroppen, som fører til leddbetennelser og ødeleggelse av bein og brusk. Sykdommen er mest frekvent i kvinner mellom 45-60 år og reduserer både livskvalitet og livslengde. Det autoimmune angrepet involverer T celler. Tymus er et lymfatisk organ bak brystbenet hos mennesker og er hovedorgan i immunsystemet hvor modning og utvikling av T-celler finner sted. Autoimmun regulator (AIRE) er en transkripsjonsfaktor som uttrykkes i epitelcellene i medulla av tymus hvor den regulerer uttrykket av selv-peptidene som presenteres for T-lymfocyttene. I dag vet man at ~60 % av sykdomsetiologien til RA skyldes genetiske faktorer og 101 RA risiko loci er identifisert. På tross av dette er det fortsatt en stor del av etiologien og patogenesen til sykdommen som er ukjent, og i denne oppgaven har vi forsøkt å finne ut mer om den genetiske bakgrunnen til sykdommen i den norske befolkningen ved å undersøke ulike polymorfismer i genet AIRE for assosiasjon til RA. AIRE polymorfismer har tidligere vært funnet assosiert i Japan, men ikke i europeiske populasjoner. Vi brukte et prøvemateriale bestående av 944 pasienter og 1098 kontroller for genotyping av seks selekterte enkle nukleotid polymorfismer og utførte bioinformatiske- og statistiske analyser for å se nærmere på assosiasjon mellom de enkle nukleotid polymorfismene og RA. Vi brukte også datamateriale fra 42 tymusprøver for å se på de enkle nukleotid polymorfismenes regulatoriske evne ved å assosiere disse med uttrykket av AIRE i tymus. I tillegg ble RNA sekvenseringsdata brukt for å se etter nye transkripter av genet i tymus. I denne studien ble to polymorfismer funnet signifikant assosiert med utvikling av RA i den norske leddgikts populasjonen, og disse ble hovedsakelig funnet til RA pasienter positive for antistoffet ACPA. Det ble ikke funnet noen assosiasjon mellom AIRE polymorfismene og nivået av AIRE i tymus, men det ble funnet evidens for flere transkripter av AIRE enn det som allerede er rapporterte i tymus. Resultatene fra oppgaven kan tyde på at det er assosiasjon mellom RA og AIRE regionen også i europeisk befolkning og at repertoaret av transkripter fra AIRE genet bør kartlegges nærmere i tymus