GW501516-derivater : Syntese og biologiske studier av nye PPARdelta agonister

I USA har ca. 25 % av den voksne befolkningen metabolsk syndrom, og prevalensen er økende. Denne tilstanden er assosiert med fedme, koronar hjertesykdom og type 2 diabetes, og gir en redusert forventet levealder. Det er behov for nye behandlingsstrategier som tidlig bremser progresjon og utvikling av dette. Tre kjernereseptorer kalt ”Peroxisome Proliferator Activated Receptors”α, -δ og –γ, er alle involvert i ulike faktorer av metabolsk syndrom. Det finnes legemidler som aktiverer –α og -γ, men hittil er det ingen legemidler som har δ-reseptoren som terapeutisk mål. Den fysiologiske rollen av PPARδ-reseptoren har de siste årene blitt bedre kjent, og aktivering av denne reseptoren har vist lovende resultater knyttet til behandling av flere ulike faktorer av metabolsk syndrom. PPARδ-reseptoren representerer et nytt og lovende terapeutisk angrepspunkt i behandling av denne sammensatte tilstanden. Denne oppgaven tar for seg syntese og biologiske studier av derivater av forbindelsen GW501516, som er en potent og selektiv agonist for PPARδ-reseptoren. Det ble syntetisert fem derivater som var modifisert i to ulike posisjoner. Biologiske studier av de fem forbindelsene og GW501516 ga nyttig informasjon om effekten av disse modifikasjonene med hensyn til aktivitet, potens og selektivitet for PPAR-isoformene. Endringene som ble gjort påvirket potens mer enn effekt, og at de ikke ga noe stort bidrag til selektivitet for PPARδ-reseptoren fremfor –α og –γ. Det ble derimot funnet at forbindelsene som kun var modifisert rundt syregruppen, aktiverte alle tre isoformene av PPAR-reseptorene, og viste seg svært interessante i videreutvikling av pan-PPAR agonister