Novos processos de oxidação ambientalmente aceitáveis usando esteróides como substratos

A Química Verde e Sustentável tem cada vez maior importância nos dias de hoje. Neste contexto, o desenvolvimento de oxidações catalíticas em condições reaccionais suaves é do maior interesse nomeadamente na indústria de química fina e farmacêutica. Os esteróides são moléculas que apresentam propriedades biológicas e farmacológicas de grande importância, mas a sua síntese é dispendiosa, o que justifica a enorme relevância que é dada às reacções regio-, estereo- e quimiosselectivas destes compostos. O objectivo deste trabalho consistiu, assim, no estudo de novos processos de oxidação ambientalmente aceitáveis utilizando esteróides como substratos. A epoxidação de delta-5-esteróides foi estudada utilizando um processo baseado em oxigénio molecular como oxidante associado ao isobutiraldeído como agente redutor e a catalisadores de cobalto(II) suportados em sílica funcionalizada, os quais foram facilmente recuperados e reutilizados. Este sistema catalítico permitiu obter preferencialmente os 5-beta,6-beta-epóxidos, a partir de vários delta-5-esteróides, com rendimentos elevados. A estereosselectividade observada é oposta à verificada com peroxiácidos como o ácido m-cloroperoxibenzóico. Além disso, a epoxidação do colesterol revelou-se quimiosselectiva e a epoxidação do acetato de estigmasterilo ocorreu de forma regiosselectiva uma vez que foram obtidos maioritariamente os 5-beta,6-beta-epóxidos correspondentes, sendo assim evidenciada a versatilidade e, consequentemente, o interesse em química farmacêutica deste processo oxidativo. A oxidação alílica de delta-5-esteróides foi efectuada utilizando hidroperóxido de t-butilo como agente oxidante e catalisadores de bismuto(III). Os compostos de bismuto(III) são económicos e considerados seguros pois não são tóxicos nem carcinogénicos, tornando este processo ambientalmente aceitável e interessante para a escala comercial. A oxidação de delta-5-esteróides permitiu obter, de forma regiosselectiva e com elevados rendimentos, os correspondentes delta-5-7-oxoesteróides, os quais têm grande interesse biológico e económico. Além disso, a oxidação alílica da desidroepiandrosterona com este sistema mostrou-se quimiosselectiva na presença do grupo hidroxilo secundário (3-beta-OH), tendo sido obtido o derivado 7-oxo com elevado rendimento. O BiCl3 pode ser, pelo menos parcialmente, recuperado e reutilizado na forma de BiOCl. A utilização de BiCl3/montmorilonite K-10 como catalisador mostrou-se igualmente efectiva na oxidação alílica de delta-5-esteróides. A associação de BiCl3 com hidroperóxido de t-butilo foi ainda aplicada à oxidação selectiva do álcool alílico androst-4-eno-3-beta,17-beta-diol, mas o rendimento verificado foi moderado. Com este sistema não foi possível oxidar o substrato benzílico acetato de estrona, mas o xanteno foi efectivamente convertido em xantona. O desenvolvimento de transformações sintéticas sem catalisadores metálicos e utilizando solventes aquosos é uma área de interesse actual em Química Verde e Sustentável. A oxidação de vários substratos alílicos, especialmente delta-5-esteróides, e de substratos benzílicos nas correspondentes enonas foi estudada utilizando clorito de sódio, quer associado a quantidades estequiométricas de hidroperóxido de t-butilo, quer combinado com quantidades catalíticas de N-hidroxiftalimida. As metodologias envolvidas são extremamente simples e os processos económicos e efectivos, ocorrendo as referidas reacções em condições suaves, na ausência de metais de transição e em solventes aquosos. Assim, com estes sistemas reaccionais, a oxidação de delta-5-esteróides permitiu obter, de forma regiosselectiva e com elevados rendimentos, os correspondentes delta-5-7-oxoesteróides. A quimiosselectividade observada na oxidação do substrato desidroepiandrosterona no correspondente derivado 7-oxo com estes sistemas é moderada a elevada, embora inferior à verificada com a associação de BiCl3 com hidroperóxido de t-butilo. A aplicação destes processos à importante reacção de oxidação benzílica de esteróides 1,3,5(10)-estratrienos revelou-se infrutífera. Contudo, com a associação de NaClO2 e do catalisador N-hidroxiftalimida foi possível oxidar a estrona a 10-beta-hidroxiestra-1,4-dieno-3,17-diona com 43% de rendimento. A oxidação de substratos benzílicos como o xanteno, fluoreno e difenilmetano nas correspondentes enonas com estes sistemas reaccionais ocorreu de forma efectiva, sendo obtidos rendimentos elevados. Os estudos efectuados no sentido de esclarecer o mecanismo reaccional permitiram concluir que estes processos ocorrem via radicais livres, sendo o radical ClO2, gerado por aquecimento do NaClO2, o intermediário reaccional mais provável, o qual pode reagir, tanto com o hidroperóxido de t-butilo como com o catalisador N-hidroxiftalimida, sendo assim explicada a não necessidade de qualquer catalisador metálico ou orgânico adicional nestes processos.At the present time, Green and Sustainable Chemistry has an increasing importante. In this context, the development of catalytic oxidations proceeding under mild reaction conditions is of major interest, namely in fine and pharmaceutical industry. Steroids are molecules owning important biological and pharmaceutical properties, however their synthesis is expensive. This accounts for the attention that has been focused on the regio-, stereo- and chemoselective reactions of these compounds. Therefore, the aim of this work was the study of new environmentally friendly oxidative processes using steroids as substrates. The epoxidation of delta-5-steroids has been performed using a process with molecular oxygen as the oxidant, isobutyraldehyde as the reducing agent and functionalised silica supported cobalt(II) catalysts. These catalysts were easily recovered and reused. Using this catalytic process 5-beta,6-beta-epoxides were preferably obtained from several delta-5-steroids in high yields. The observed stereoselectivities were the opposite of those obtained using peracids such as m-chloroperoxybenzoic acid. The epoxidation of cholesterol was shown to be chemoselective and the epoxidation of stigmasteryl acetate regioselective, with the corresponding 5-beta,6-beta-epoxides being obtained with high stereoselectivity. These results show the versatility and consequently the interest of this oxidative process in pharmaceutical chemistry. The allylic oxidation of delta-5-steroids has been accomplished using t-butyl hydroperoxide as the oxidant and bismuth(III) catalysts. Bismuth(III) compounds are cheap and considered safe as they are non-toxic and non-carcinogenic, which contributes to the environmentally friendly nature of the process and makes it interesting for the commercial scale. The oxidation of delta-5-steroids has allowed the regioselective and high-yield obtention of the corresponding delta-5-7-ketones, which are biologically and economically interesting. In addition, using this process, the allylic oxidation of dehydroepiandrosterone was chemoselective in the presence of the secondary hydroxyl group (3-beta-OH) affording the corresponding 7-ketone in high yield. BiCl3 catalyst was found to be, at least partially, possible to recover and reuse as BiOCl. The use of BiCl3/K-10 montmorillonite as catalyst was also efficient for the allylic oxidation of delta-5-steroids. The association of BiCl3 with t-butyl hydroperoxide was also applied to the selective oxidation of the allylic alcohol androst-4-ene-3-beta,17-beta-diol but only moderate yield was observed. This system was not effective for the oxidation of the benzylic substrate estrone acetate, however xanthene was effectively converted to xanthone. The development of synthetic transformations without metal catalysts and using aqueous solvents is a major issue in Green and Sustainable Chemistry. The oxidation of several allylic substrates such as delta-5-steroids and benzylic substrates to the corresponding enones was studied using sodium chlorite either in combination with tert-butyl hydroperoxide under stoichiometric conditions, or associated with N-hydroxyphthalimide as the catalyst. The methods proved to be very simple and the processes cheap and effective. In addition, the reactions occurred under mild conditions, in the absence of transition metals and using aqueous solvents. The oxidation of delta-5-steroids with these procedures allowed the regioselective and high-yield obtention of the corresponding delta-5-7-ketones. The observed chemoselectivity in the oxidation of the substrate dehydroepiandrosterone to its 7-ketone derivative using these processes is moderate to high, however lower than that observed using the association of BiCl3 with t-butyl hydroperoxide. The application of these procedures to the important benzylic oxidation of 1,3,5(10)-estratriene steroids proved to be unsuccessful. However, with the association of NaClO2 and the catalyst N-hydroxyphthalimide it was possible to oxidize estrone to 10-beta-hydroxyestr-1,4-dien-3,17-dione in 43% yield. The oxidation of the benzylic substrates xanthene, fluorene and diphenylmethane using these procedures was efective and produced high yields. Studies performed in order to partially elucidate the reaction mechanisms demonstrated the radical nature of the processes. The ClO2 radical obtained by heating of NaClO2 is the most probable reaction intermediate, reacting with either t-butyl hydroperoxide or the catalyst N-hydroxyphthalimide. These mechanistic findings can explain that no additional metallic or organic catalyst was required for these reactions to take place.Tese de doutoramento em Farmácia (Química Farmacêutica) apresentada à Fac. de Farmácia de CoimbraTrabalho financiado pela Fundação para a Ciência e Tecnologia - bolsa de doutorament