Właściwości fizykochemiczne oraz aktywność katalityczna i cytotoksyczna kompleksów palladu z pochodnymi pirydyny

Badania mechanizmów reakcji przebiegających z udziałem katalizatorów palladowych mają fundamentalne znaczenie dla rozwoju zaawansowanych technologii chemicznych m. in.: w przemyśle tworzyw sztucznych, farmaceutycznym oraz środków ochrony roślin. Przykładami procesów katalizowanych przez związki Pd(II) są reakcje karbonylowania aromatycznych nitrozwiązków i amin, które prowadzą do otrzymania moczników, karbaminianów oraz izocyjanianów, znajdujących szerokie zastosowanie w produkcji poliuretanów, klejów, farb, sztucznych skór, pestycydów a także leków. Szczególnie uciążliwa dla środowiska jest produkcja izocyjanianów, które obecnie są otrzymywane w reakcji kondensacji odpowiednich amin z fosgenem. Poszukiwane są zatem nowe, alternatywne metody syntezy (tzw. phosgene free methods), do których należą badane przeze mnie reakcje karbonylowania aromatycznych nitrozwiązków i amin w obecności kompleksów Pd(II). Szereg zagadnień dotyczących mechanizmu tych alternatywnych, katalitycznych procesów nie został do tej pory wyjaśniony. Poszukuje się korelacji między stabilnością katalizatora palladowego, jego strukturą geometryczną i elektronową a aktywnością i selektywnością. Kompleksy palladu(II) są szeroko badane również ze względu na ich właściwości cytotoksyczne. Pallad wykazuje chemiczne podobieństwo do platyny, której związki koordynacyjne (m.in.: cisplatyna i karboplatyna) są wykorzystywane w terapii przeciwnowotworowej, stąd zainteresowanie kompleksami palladu(II) jako potencjalnymi lekami w chemioterapii. Celem mojej pracy doktorskiej było zdobycie nowej wiedzy oraz usystematyzowanie dostępnych w literaturze danych na temat zależności między właściwościami fizykochemicznymi kompleksów palladu PdCl2(XnPy)2 (gdzie: Py = pirydyna; X = Cl lub CH3; n = 0-2) a ich aktywnością katalityczną w modelowych procesach karbonylowania nitrobenzenu i aniliny. Zbadałam również aktywność cytotoksyczną tych kompleksów względem linii komórkowych: ludzkiego raka piersi (MCF-7), ludzkiego raka prostaty (PC-3) oraz białaczki ludzkiej (CCRF). Praca miała głównie charakter eksperymentalny. Uzyskane dane zostały uzupełnione o obliczenia metodą Zależnej od Czasu Teorii Funkcjonału Gęstości (TD-DFT). Badania rozpoczęłam od określenia właściwości elektronodonorowych serii pochodnych pirydyny XnPy, wyznaczając ich zasadowość. Następnie przeprowadziłam syntezę dwunastu kompleksów palladu(II) z ligandami pirydynowymi XnPy o różnej mocy elektronodonorowej oraz różnych zawadach sterycznych. Metodami rentgenograficznymi wyznaczyłam struktury kompleksów PdCl2(XnPy)2. Wykazałam, że struktura tych kompleksów zależy od rodzaju i pozycji podstawnika w pierścieniu aromatycznym, o czym świadczą zaobserwowane różnice w wartościach kątów, rozmieszczeniu podstawników względem atomu palladu, ułożeniu płaszczyzn zawierających pierścienie aromatyczne ligandów oraz długościach wiązań. Kolejny etap pracy obejmował badania spektroskopowe. Po raz pierwszy dane spektroskopowe kompleksów PdCl2(XnPy)2 zostały skorelowane z wartościami uzyskanymi teoretycznie przy pomocy Zależnej od Czasu Teorii Funkcjonału Gęstości, co zaowocowało pełną interpretacją przejść elektronowych obserwowanych na widmach UV-Vis tych kompleksów. Przeprowadziłam również analizę wpływu podstawników w pierścieniu pirydyny na energię przejść elektronowych zarówno w ligandach jak i w kompleksach oraz stwierdziłam, że nie istnieje korelacja między energią przejść elektronowych a zasadowością ligandów XnPy oraz korelacja między energią przejść elektronowych a aktywnością katalityczną kompleksów PdCl2(XnPy)2. Kontynuacją badań dotyczących wpływu podstawników w pierścieniu XnPy na właściwości kompleksów było określenie trwałości termicznej oraz mechanizmu termicznego rozkładu serii kompleksów PdCl2(XnPy)2. Uzyskane wyniki pozwoliły na zaproponowanie odmiennego mechanizmu rozkładu kompleksów zawierających ligandy MenPy w porównaniu do rozkładu kompleksów zawierających ligandy ClnPy. Zaobserwowałam również, że podstawniki elektronoakceptorowe w pierścieniu pirydyny obniżają trwałość termiczną PdCl2(XnPy)2, podczas gdy podstawniki elektronodonorowe zwiększają ich trwałość. Kompleksy PdCl2(XnPy)2, zastosowałam jako katalizatory w reakcjach: (I) karbonylowania nitrobenzenu za pomocą CO, (II) karbonylowania mieszaniny nitrobenzenu i aniliny za pomocą CO, (III) redukcji nitrobenzenu mieszaniną CO/H2O, (IV) karbonylowania aniliny przy użyciu mieszaniny CO/O2. Procesy te prowadziłam w obecności mieszaniny Fe / I2 / XnPy (kokatalizator). Celem badań było uzyskanie informacji o tym, jak zmiana właściwości elektronowych, struktury oraz trwałości termicznej ligandów XnPy wpływa na aktywność katalityczną kompleksów PdCl2(XnPy)2 oraz na mechanizm procesów katalitycznych. Zaobserwowałam, że wraz ze wzrostem zasadowości ligandów XnPy następuje wzrost wydajności karbonylowania nitrobenzenu (reakcja I) oraz karbonylowania mieszaniny nitrobenzenu i aniliny (reakcja II). Uzyskane wyniki świadczą o tym, że zarówno karbonylowanie nitrobenzenu jak i mieszniny nitrobenzenu i aniliny przebiega według tego samego mechanizmu, w którym najwolniejszym etapem jest przeniesienie elektronu z palladu do nitrobenzenu. Zbadałam również wpływ podstawników w pierścieniu pirydyny na przebieg redukcji nitrobenzenu do aniliny za pomocą CO/H2O (reakcja III) i stwierdziłam, że mechanizm tego procesu jest inny niż mechanizm karbonylowania nitrobenzenu w środowisku bezwodnym (reakcja I). Ponieważ wykazałam, że karbonylowanie nitrobenzenu to w rzeczywistości karbonylowanie aniliny w obecności nitrobenzenu jako utleniacza, postanowiłam zbadać jak zamiana nitrobenzenu na tlen molekularny wpłynie na aktywność katalizatora (reakcja IV). Uzyskane wyniki wskazują, że od rodzaju zastosowanego utleniacza zależy, który etap jest etapem determinującym szybkość procesu karbonylowania aromatycznych amin. Po raz pierwszy zidentyfikowałam najważniejsze produkty uboczne powstające w procesie karbonylowania aniliny za pomocą CO/O2 wobec układu PdCl2(XnPy)2/Fe/I2/XnPy (reakcja IV) i zoptymalizowałam warunki prowadzenia tego procesu w celu osiągnięcia zadowalającej wydajności reakcji oraz wysokiej selektywności katalizatora względem produktu głównego. Badania właściwości fizykochemicznych oraz aktywności katalitycznej kompleksów PdCl2(XnPy)2 poszerzyłam o cykl eksperymentów zmierzających do wyznaczenia aktywności cytotoksycznej tych kompleksów względem linii komórkowych: ludzkiego raka piersi (MCF 7), ludzkiego raka prostaty (PC-3) oraz białaczki ludzkiej (CCRF). Cytotoksyczność analizowanych kompleksów PdCl2(XnPy)2 jest skorelowana z szybkością ich hydrolizy wyznaczoną teoretycznie. Największe osiągnięcia mojej pracy doktorskiej to: (1) wykazanie istotnego wpływu podstawników w pierścieniu pirydyny na aktywność katalityczną kompleksów PdCl2(XnPy)2, (2) opracowanie efektywnych katalizatorów reakcji karbonylowania nitrobenzenu i aniliny oraz redukcji nitrobenzenu, (3) zaproponowanie mechanizmów: (i) karbonylowania nitrobenzenu do N fenylokarbaminianu etylu za pomocą CO, (ii) redukcji nitrobenzenu do aniliny mieszaniną CO/H2O, (iii) karbonylowania aniliny do N,N'-difenylomocznika przy użyciu CO/O2 w obecności układu katalitycznego PdCl2(XnPy)2/Fe/I2/XnPy. Część uzyskanych wyników została opublikowana w międzynarodowych czasopismach „Journal of Molecular Catalysis A: Chemical” oraz w „Dalton Transactions”