Efeitos do pramipexol na vocalização ultrassônica e comportamento tipo-depressivo em modelo animal da doença de Parkinson induzido por 6-OHDA em ratos

Orientadora: Prof(a). Dr(a). Maria A.B.F VitalCoorientadora: Prof(a). Dr(a). Débora Dala VecchiaDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa : Curitiba, 31/08/2019Inclui referênciasResumo: A doença de Parkinson (DP) é a segunda mais frequente doença neurodegenerativa relacionada à idade, afetando geralmente indivíduos com mais de 60 anos. É caracterizada pelo comprometimento de diversas funções de controle sensóriomotor, equilíbrio, marcha, função autonômica, cognição, comunicação e deglutição. Os principais sintomas motores, incluem tremor, rigidez, bradicinesia (lentidão na execução de movimentos) e alteração nos reflexos posturais, sendo estes sintomas causados pela perda neuronal dopaminérgica na substância negra pars compacta (SNc) e outras estruturas. Não obstante, outros fatores além da neurodegeneração dopaminérgica parecem estar relacionados à ocorrência dos sintomas da DP. O déficit de outros neurotransmissores parece estar envolvido na causa de vários sintomas não motores da doença, como dor, ansiedade, distúrbios do sono, depressão, entre outros que podem preceder os sintomas motores. A depressão é um dos sintomas não motores mais frequentes da DP, com uma prevalência média de 40% nestes pacientes. Alguns estudos têm sugerido que além dos tratamentos convencionais como os Inibidores Seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), agonistas de receptores D2 da dopamina são efetivos no tratamento da depressão em pacientes com DP. A literatura mostra que o pramipexol parece modular a liberação espontânea de neurônios de dopamina, norepinefrina e serotonina em cérebros de ratos, sugerindo que a ação terapêutica deste fármaco pode ser atribuída ao aumento da neurotransmissão dopaminérgica e serotoninérgica. No entanto, apesar de demonstrar efeito antidepressivo ainda não se conhece o mecanismo farmacológico que leva a este efeito. No teste de preferência à sacarose, foi observado que após a lesão com 6-OHDA houve redução do consumo de sacarose no grupo tratado com veículo, apontando um caráter anedônico, de suma importância na caracterização do comportamento tipo deprimido, do mesmo modo, o grupo lesado tratado com PPX houve reversão parcial desse estado a partir do 21º dia de tratamento. No teste de natação forçada foi observado que os ratos tratados com PPX apresentaram um aumento no tempo de natação em relação aos grupos controles, indicando a reversão do comportamento tipo depressivo. No teste de vocalização ultrassônica foi observado que animais lesados tratados com PPX apresentaram aumento nas emissões de vocalizações de 50-kHz. Os dados neuroquímicos indicam que o PPX foi capaz de promover o aumento de serotonina (5-HT) e dopamina (DA) no estriado e reduzir a expressão da enzima Indolamina- 2,3-dioxygenase (IDO) no hipocampo. . Palavras-chave: Depressão, Doenças neurodegenerativas, Agonista dopaminérgico, Neuroinflamação, 6-hidroxidopamina.Abstract: Parkinson's disease (PD) is the second-most common neurodegenerative disorder affecting individuals over 60 years of age. PD is characterized by the impairment of several functions of sensorimotor control, like balance, gait, autonomic functions, cognition, communication, and swallowing. The cardinal motor symptoms include resting tremor, rigidity, bradykinesia, and gait dysfunction. These symptoms are attributed mainly to a dramatic loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta (SNpc). Regardless of the dopaminergic neurodegeneration, other factors may be related to the occurrence of PD symptoms. The deficit of other neurotransmitters is one of these factors, and it is linked to non-motor symptoms of the disease that can precede the motor ones, like pain, anxiety, sleep disturbances, and depression. Depression is one of the most frequent non-motor symptoms with a prevalence of 40% in PD patients. Studies have suggested that beyond the conventional treatments like the Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI), agonists of the D2 dopamine receptors are effective in the treatment of depression in PD patients. Literature shows that pramipexole (PPX), a dopamine agonist, can modulate the release of neurotransmitters from dopamine (DA), noradrenaline (NA), and serotonin (5-HT) neurons in the rat brain, suggesting that the therapeutic action of this drug may be attributed to the increase of dopaminergic and serotonergic neurotransmission. However, despite demonstrating antidepressant effect, the pharmacological mechanism is not yet known. In the present study, the sucrose preference test showed that after the lesion with 6-hydroxidopamine (6-OHDA) the rat group treated with vehicle decreased the sucrose preference, pointing an anhedonic-like behavior; in the group lesioned with 6-OHDA and treated with PPX there was a partial recovery of this behavior after the day 21 of the treatment. In the forced swimming test, it was observed that the animals treated with PPX showed an increase in the swimming behavior in relation to control groups, indicating a significative improvement of the depressive-like behavior. In the ultrasonic vocalization test it was observed that the lesioned group treated with PPX had an increase in the 50-kHz vocalization emissions. The neurochemistry data indicate that PPX was capable of promoting the increase of 5-HT and DA in the striatum and reducing the expression of the enzyme indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO) in the hippocampus. Keywords: Depression, Neurodegenerative Diseases,