Untersuchung zur Homöostase von persistierenden Natrium- und M-Typ Kaliumströmen in murinen hippokampalen CA1-Pyramidenzellen

Der Fokus der vorliegenden Arbeit liegt auf der Untersuchung homöostatischer Regulationsmechanismen zwischen dem persistierenden Natrium (INaP)- und dem M-Typ Kaliumstrom (IM) in CA1-Pyramidenzellen des Hippokampus. Diese Ströme sind unter anderem für die korrekte Größe der Aktionspotenzialnachdepolarisation der Nervenzelle von entscheidender Bedeutung und beeinflussen damit direkt ihr Feuerverhalten. Die sie vermittelnden Natrium- und Kaliumkanaluntereinheiten (Nav1.6 bzw. Kv7) sind am Axon-initialsegment (AIS) ko-lokalisiert. Dies führte zu der Hypothese, dass beide Ströme homöostatisch ko-reguliert werden sollten, um über längere Zeiträume ein stabiles Feuerverhalten zu gewährleisten. Eine Verminderung oder Vergrößerung einer dieser Ströme sollte dann zu einer gleichsinnigen Änderung des jeweiligen anderen führen. In sequenziellen Messungen beider Ströme in derselben Zelle mittels der Whole-cell voltage-clamp-Technik konnte eine Korrelation beider Ströme gefunden werden. Zur weiteren Untersuchung einer potenziellen Ko-Regulation wurden genetisch veränderte Mausmodelle benutzt, welche durch unterschiedliche Verfahrensweisen chronisch re-duzierte persistierende Natrium- bzw. M-Typ Kaliumströme besaßen. Hier zeigte sich in einem Modell mit chronisch reduziertem INaP durch Verlust der Nav1.6-Untereinheit eine Reduktion im IM. Diese Reduktion kam durch posttranskriptionale Mechanismen zustande, da sich die mRNA-Level der Kv7-Untereinheiten unverändert zeigten. Demgegenüber führte eine Reduktion des IM nicht zu einer Verminderung des INaP. In einem Modell der IM-Reduktion fand sich sogar ein vergrößerter persistierender Natrium-strom. Es bestand also eine unidirektionale Ko-Regulation beider Ströme. Weiter hatte der Verlust einer akzessorischen Natriumkanaluntereinheit (ß1) und die Dislokation der Kv7-Untereinheiten vom AIS durch ein Ankyrin G-Bindungspeptid keinen Einfluss auf die Größe beider Ströme. Die Ergebnisse dieser Studie geben erste Einblicke in mögliche Ko-Regulationsmechanismen von Ionenströmen. Die Kenntnis physiologischer Ionenkanalregulationen ist für ein besseres Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen von ZNS-Erkrankungen wie zum Beispiel Epilepsie notwendig