Galenische Entwicklung eines Insektenrepellents mit verbesserter Haftfestigkeit

Insektenrepellents wie N,N-Diethyltoluamid (DEET) wirken in der Dampfphase über der Haut, deshalb kann die Wirkdauer durch mechanischen Abrieb der Formulierung von der Haut, Penetration mit anschließender transdermaler Resorption und Abwaschen durch Schweiß oder Regen verkürzt werden. Alkoholische Lösungen von DEET, die in gemäßigten Klimazonen einen Schutz von sechs bis acht Stunden gegen zahlreiche Insektenarten gewährleisten, haben in tropischen Regionen eine deutlich verkürzte Wirkdauer von beispielsweise nur 2 Stunden. Zielsetzung dieser Arbeit war, eine Formulierung zu entwickeln, die auch bei tropischem Klima durch verbesserte Haftfestigkeit länger Schutz bietet. Im Rahmen dieses Projektes wurden mit Hilfe von Faktorenversuchsplänen vier Generationen von Cremeformulierungen entwickelt, deren Haftfestigkeit bei gleichem DEET-Gehalt deutlich größer ist als bei alkoholischen Lösungen, wie dem bei der Bundeswehr eingeführten Insektenschutzmittel BW. Im Vergleich zum Insektenschutzmittel BW wurde die Haftfestigkeit einer optimierten Formulierung um das 30-fache erhöht. Wesentlich für die Verbesserung ist der Einsatz von Carbomeren (Pemulen® Tr 1 NF) und Bis-diglyceryl-polyacyladipat (Softisan 649®), das bereits als Hilfsstoff in einem zugelassenen Arzneimittel verwendet wird. Durch quantitative Auswertung des Bewegungsmusters von Mücken der Gattung Aedes aegypti mit Hilfe einer elektronischen Kamera und Bildanalyse-Software wurde gezeigt, dass die neuen Zubereitungen hinsichtlich der initialen Repellent-Wirkung den alkoholischen Lösungen mindestens gleichwertig sind. Die Wirkstofffreisetzung aus den neuen Zubereitungen wurde in vitro mit Hilfe der Franzzelle mit derjenigen aus der alkoholischen Lösung verglichen. Das Ausmaß und die Geschwindigkeit der Permeation des Wirkstoffs aus der Grundlage konnte durch den Einsatz von hochmolekularen Hilfsstoffen und Viskositätserhöhung der äußeren Phase deutlich verringert werden. Durch die Herstellung von Zubereitungen im Großansatz mit einer Zahnkolloidmühle konnte der Dispersitätsgrad gegenüber der Herstellung in Salbenschale und Stephanmischer erhöht und eine engere Tröpfchengrössenverteilung erreicht werden. In einigen Formulierungen wurden bereits unmittelbar nach der manuellen Herstellung in der Salbenschale optisch anisotrope Strukturen beobachtet, die als Kristallisate von Emulgatorkomponenten gedeutet wurden. Das Fließverhalten aller neu entwickelten Zubereitungen war plastisch- oder pseudoplastisch-thixotrop. Nach sechsmonatiger Lagerung bei unterschiedlichen Bedingungen nahm die Viskosität generell ab und anisotrope Strukturen traten stärker hervor. Durch Verdunstung flüchtiger Komponenten nahm der Wirkstoffgehalt geringfügig zu, blieb aber innerhalb der für Arzneimittel akzeptablen Grenzen. Die optimierte Rezeptur war nach sechsmonatiger Lagerung im Schaukeltest sowie unter tropischen Bedingungen optisch stabil, sie war den anderen getesteten Zubereitungen hinsichtlich Haftfestigkeit, Repellentwirkung und Wirkstofffreisetzung in den in-vitro-Experimenten überlegen oder gleichwertig. Ob mit diesen Untersuchungen das Ziel einer Verlängerung der Wirkdauer in tropischen Klimazonen erreicht wurde, kann im Labormodell nicht gezeigt werden. Hierzu sind Feldversuche erforderlich, die über den Rahmen dieser Arbeit hinausgehen.Galenical Development of an insect repellent with enhances adhesiveness The effect of insect repellents like N,N-Diethyltoluamide (DEET) depends upon their concentration in the vapour phase above the skin. Their duration of effectiveness can be shortened by mechanical abrasion from the skin, dermal penetration with subsequent absorption and removal by sweat or rain. In temperate climates, alcoholic DEET solutions protect their users for six to eight hours against numerous species of insects, in tropical climates this time span can be reduced to about two hours. The objective of the present study was to develop a formulation with improved adhesiveness and prolonged protection even under tropical conditions. For this purpose, four generations of creams containing 30% DEET were formulated according to factorial experimental designs. The adhesiveness of the optimal formulation was increased by a factor of 30 over that of the alcoholic solution used by the German armed forces (Insektenschutzmittel BW). The improvement is largely due to the use of Carbomer (Pemulen® TR 1 NF) and Bis-Diglyceryl-polyacyladipate (Softisan 649®) as polymeric excipients. The repellent effect of these creams was assessed in vitro by quantitative evaluation of the patterns of movement of Aedes aegypti mosquitoes using an electronic camera and picture analysis software. It was found that the new formulations were at least equivalent to the alcoholic solutions concerning their initial repellent effect. Drug release patterns were assessed in vitro using the Franz Cell. Both amount and rate of DEET release from the creams were significantly decreased by the addition of macromolecular excipients and an increased viscosity of the external phase. The amount and size of anisotropic crystalline structures visible under the microscope in polarized light and the rheological properties of the formulations depended significantly upon the methods of preparation. Initial batches were prepared manually by mortar and pestle, intermediate ones using a blender and larger ones in a colloid mill. This led to a higher degree of dispersion and a narrower droplet-size distribution. In general, the new formulations displayed plastic-thixotropic or pseudoplastic-thixotropic rheological behaviour. After six month of storage under different conditions, the viscosity decreased and optically anisotropic structures became more prominent. DEET content increased slightly because volatile components evaporated. The optimal formulation was visually stable after six months of storage under tropical climatic conditions and after thermal cycling. It was found to be superior or equal to the alternatives tested in vitro with respect to adhesiveness, repellent effectiveness and release of th active ingredient. The final proof of a repellent formulation, however, remains field-testing, which was beyond the scope of this project