Lichtinduzierte Depression : Etablierung eines neuen Mausmodells zur Untersuchung depressiver Erkrankungen beim Menschen

Etwa 16 % der Weltbevölkerung erleiden mindestens einmal in ihrem Leben eine depressive Episode. Von den Betroffenen sprechen jedoch nur weniger als ein Drittel auf die eingesetzten Antidepressiva an. Eine bessere und effektivere Pharmakotherapie ist daher dringend nötig. Verursacht werden depressive Erkrankungen durch das Zusammenspiel von Genetik und Umwelt. Als besonders einflussreiche Faktoren gelten aufreibende Lebensereignisse oder Phasen von chronischem Stress, da sie häufig depressiven Episoden vorausgehen. Die molekularen und zellulären Mechanismen der Krankheit sind allerdings bis heute nicht eindeutig aufgedeckt. Valide Tiermodelle, durch die kausal wirksame und nicht nur symptomatisch effektive Medikamente entwickelt werden können, sind demnach von großer Bedeutung. Unter diesem Gesichtspunkt wurde in der vorliegenden Arbeit ein neuer Modellansatz entworfen und validiert. Es wurde der Einfluss einer chronisch belastenden Umgebung auf Labormäuse untersucht. Der Stress für nachtaktive C3H/HeN Mäuse besteht bei diesem neuen Modell in der Veränderung des Licht-Dunkel Lichtzyklus. Ein 12:12 Stunden Rhythmus wird für mehrere Wochen auf eine konstante Beleuchtung oder ein 22:02 Stunden Intervall geändert. Als Reaktion auf die veränderten Umweltbedingungen zeigten die Tiere ein komplexes Syndrom. Charakteristisch waren eine Reduzierung der Aktivität im vertrauten Heimkäfig, Anhedonie, Hyperaktivität in einer fremden Umgebung sowie ein vermindertes Interesse der Mäuse an Artgenossen. Auf molekularer Ebene wurden Veränderungen in Parametern der Stressachse belegt. Serumcorticosteroide waren erhöht, Nebennieren vergrößert und die Expression von stressassoziierten Genen verändert. Eine chronische antidepressive Medikation normalisierte die beobachteten Veränderungen. Obwohl sich der hirer vorgestellte Versuchsansatz von anderen Modellen zur Untersuchung depressiver Erkrankungen unterscheidet, gib es eine weitgehende Übereinstimmung der ermittelten Symptomatik zu etablierten Depressionsmodellen wie der olfaktorischen Bulbektomie, Modellen für sozialen Isolations- oder Konfliktstress, dem Modell vom chronischen, milden Stress oder Depressionsmodellen auf Basis genetisch modifizierter Tiere. Der hier vorgestellte innovative Versuchsansatz induziert demnach durch Verlängerung der Lichtperiode bei nachtaktiven C3H/HeN Mäusen zuverlässig ein komplexes, depressionsähnliches Syndrom, und leistet so einen wertvollen Beitrag zur Erforschung depressiver Erkrankungen.Light induced depression: a new animal model to study human depression Depression is a complex disorder with a lifetime prevalence of about 16%. Unfortunately, two third of the patients do not achieve remission with first-line antidepressants. Thus, there is an urgent medical need for a better and more effective pharmacotherapy, as well as for valid animal models to study depression. Today it is believed that depression is caused by an interaction between genetic and environmental factors, but the underlying molecular and cellular pathomechanisms are still not fully understood. Stressful life events or periods of chronic stress are often preceding the onset of depressive illnesses and thus increased attention has been paid on stress in the context of depressive disorders in the recent years. Therefore, the aim of the present work was to analyze the influence of a chronic stressful environment on laboratory mice using a new animal model, designed and established in this project, to study depression. This new animal model comprises the exposure of nocturnal active, melatonin proficient C3H/HeN mice to 22 hours of artificial daylight or constant illumination instead of a circadian 12:12 hour light-dark cycle. Extension of the light phase induced a complex behavioral depression-like syndrome consisting of decreased home cage activity, sucrose anhedonia and hyperactivity in unfamiliar environments like the open field or a novel cage as well as a reduced social affinity for conspecifics. Consistent with behavioral effects, a modulation of stress-axis key components was observed in stress-exposed mice. Changes included increased blood corticosterone levels and modified expression of corticotropin-releasing genes and other stress associated once. Chronic administration of antidepressants had strong impact on the observed behavioral and molecular symptoms. Although the design of this new model differs from other established, rodent models of depression, analogue changes have been observed in prominent animal models of depression such as olfactory bulbectomy, social isolation or conflict models, the chronic mild stress model or in the model of genetically modified animals. As a result, disruption of the circadian rhythm by extending the daily light period produced a complex depression-like state in C3H/HeN mice and represents a useful, reliable and novel animal model to study depression