Das chirurgische Trauma : In-vitro Aktivierung intestinaler glatter Muskelzellen und Makrophagen

Darmfunktionsstörungen zählen zu den häufigsten Komplikationen nach abdominal- chirurgischen Eingriffen. Ein klinisch relevantes Krankheitsbild stellt hierbei der postoperative Ileus dar, der sich über eine massive Entzündungsreaktion innerhalb des gesamten Gastrointestinaltrakts entwickelt und klinisch durch Übelkeit, Erbrechen und eine erhöhte Aspirationsgefahr bis hin zur Entwicklung einer Sepsis und Multiorganversagen manifest wird. Die bisherigen Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe weisen auf eine Schlüsselrolle residenter Makrophagen innerhalb der Tunica muscularis bei der Entwicklung dieser initial lokalen Entzündungsreaktion innerhalb der Darmwand hin. Diese lokale Reaktion breitet sich im Rahmen des sogenannten gastrointestinalen "field-effects" auf den gesamten Magen-Darm-Trakt aus. Die Ausbreitung geht mit einer erhöhten Migration aktivierter dendritischer Zellen in die mesenterialen Lymphknoten einher. Während die inflammatorische Kaskade und die beteiligten Zellpopulationen mittlerweile weitestgehend bekannt sind, existieren noch keine Erkenntnisse über die auslösenden Mechanismen. Neben dem mukosalen Barriereverlust und der Translokation luminaler Pathogene, wird das mechanische Trauma als Auslöser diskutiert. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, in einem in-vitro Modell zu untersuchen, ob intestinale Glattmuskelzellen durch ein mechanisches Trauma eine proinflammatorische Reaktion induzieren können. Vaskuläre Glattmuskelzellen dienten als Vergleichsmodell. Des Weiteren sollte eine mögliche Interaktion zwischen Glattmuskelzellen und Makrophagen in diesem Geschehen untersucht werden. Außerdem wurde das mechanische Trauma als möglicher migrationsfördernder Stimulus bei dendritischen Zellen untersucht. Mittels quantitativer PCR konnte in primären intestinalen Glattmuskelzellen nach einem standardisierten in-vitro Stretchtrauma keine Aufregulation der proinflammatorischen Schlüsselmediatoren iNOS, COX-2 und Interleukin-6 gezeigt werden. Vaskuläre Glattmuskelzellen reagierten jedoch mit einer Aufregulation von COX-2 und IL-6. Interessanterweise konnte in beiden Glattmuskelzellarten eine iNOS Aufregulation durch den konditionierten Kulturüberstand gestretchter Makrophagen induziert werden. Umgekehrt induzierte das konditionierte Medium gestretchter Glattmuskelzellen eine Aufregulation von iNOS, COX-2 und IL-6 in Makrophagen. Generell wurde bei Verwendung vaskulärer Glattmuskelzellen im Vergleich zu intestinalen Zellen eine deutlich stärkere proinflammatorische Genexpression durch Stretchtrauma induziert. Außerdem konnte durch Kulturüberstände gestretchter Makrophagen die Migration dendritischer Zellen deutlich gesteigert werden. Diese Ergebnisse zeigen, dass ein mechanisches Trauma eine komplexe proinflammatorische Interaktion zwischen residenten Makrophagen und intestinalen Glattmuskelzellen innerhalb der Darmmuskularis auslöst. Diese stellt den Beginn der Kaskade dar, die letztlich in einer massiven Entzündung der Tunica muscularis und damit einem postoperativen Ileus endet. Das mechanische Trauma induziert dabei ebenfalls die Freisetzung migrationsfördernder Mediatoren, welche die Ausbreitung der Entzündungsreaktion im Rahmen des gastrointestinalen "field effects" mittels dendritischer Zellen fördern könnte