Envolvimento do sistema endocanabinoide na reconsolidação de memórias hedônicas em ratos Wistar: potencial efeito do canabidiol

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2014.Indivíduos dependentes constantemente apresentam recaídas após a evocação de memórias relacionadas à experiência com a droga. O sistema endocanabinoide está criticamente envolvido em processos específicos de memória, motivação e reforço induzido por drogas. Neste sentido, o propósito deste estudo foi avaliar o impacto do sistema endocanabinoide e os efeitos do canabidiol (CBD), um componente não psicotomimético da Cannabis sp., sobre a reconsolidação da memória relacionada à droga em ratos. Imediatamente após a reativação da memória, grupos independentes de ratos previamente treinados no protocolo de preferência condicionada ao lugar induzida pela morfina (PCL-morfina), receberam uma única injeção sistêmica de diferentes agentes canabinoides, incluindo: antagonista seletivo dos receptores CB1 (rimonabanto) e CB2 (AM630); agonista não seletivo (WIN 55,212-2); inibidor do catabolismo da anandamida (URB597); agonista endógeno 2-araquidonoilglicerol (2-AG, infusão intra-hipocampal) ou CBD; Também foram avaliados os efeitos do tratamento com CBD sobre a reinstalação da PCL induzida pela morfina e na subsequente abstinência motivacional precipitada pela naltrexona. Os testes ocorreram 1 e 2 semanas pós-tratamento. O bloqueio dos receptores canabinoides CB1 prejudicou de maneira persistente a PCL induzida pela morfina, enquanto o agonista seletivo dos receptores CB2 (AM1241) apresentou uma tendência em reduzir o parâmetro de PCL. A ativação direta pelo agonista WIN 55,212-2, assim como o bloqueio seletivo dos receptores CB2, não produziram efeitos significativos sobre a PCL. Entretanto, a inibição da degradação da anandamida promoveu um aumento transitório da PCL, que foi mediado pelos receptores CB1. A ativação intra-hipocampal dos receptores canabinoides, pelo 2-AG, também aumentou a PCL. Adicionalmente, o CBD interrompeu a reconsolidação da memória relacionada à droga e enfraqueceu a subsequente abstinência motivacional condicionada no mesmo contexto. Nossos achados sugerem que os endocanabinoides são necessários para a desestabilização da memória hedônica, reativada pela reexposição ao contexto, como parte do processo de reconsolidação. Adicionalmente, fornece evidências do efeito do CBD em prejudicar as memórias relacionadas à droga pelo bloqueio da reconsolidação, ressaltando seu potencial terapêutico em atenuar as recaídas associadas às memórias relacionadas à droga.Abstract : Drug addicts constantly relapse to drug seeking after recall of memories linked to the drug experience. The endocannabinoid system is critically involved in specific processes of memory, motivation and drug reinforcement. The purpose of this study was to investigate the impact of the endocannabinoid system, along with the effects of cannabidiol (CBD), a non-psychotropic component of Cannabis sp., on reconsolidation of drug-related memories in rats. Immediately post-reactivation memory, independent groups of rats - previously trained on morphine conditioned place preference (morphine-CPP) - received a single systemic injection of different cannabinoid drugs including: cannabinoid CB1 receptor antagonist (rimonabant); CB2-selective agonist (AM1241) or antagonist (AM630); non-selective agonist CB1/CB2 (WIN 55,212-2); inhibitor of catabolism of anandamide (URB597); endocanabinod 2-arachidonoylglycerol (2-AG, intra-hippocampal infusion, exceptionally) or CBD. We also investigate the effects of CBD post-reactivation treatment on reinstatement of morphine reward memory and on subsequent naltrexone-precipitated conditioned withdrawal. Morphine-CPP was retested, most of time 1 and 2 weeks later. Blockade of CB1 cannabinoid receptors impaired CPP reconsolidation of morphine-CPP at both tests 1 and 2 weeks post-reactivation, whereas selective CB2 agonist (AM1241) tended to reduce the morphine-CPP score. Neither the direct activation of receptors by synthetic agonist WIN 55,212-2 nor selective blockade of CB2 receptors produced significant effects on morphine-CPP. However, boosting endocannabinoid signaling by inhibition of anandamide metabolism promoted a transient CB1-dependent enhancement of CPP score. Moreover intra-hippocampal activation of cannabinoid receptors by 2-AG promoted an increase in morphine-CPP. Additionally, CBD disrupted the reconsolidation of drug-memory, blocked the reinstatement of morphine-CPP and weakened the subsequent conditioned motivational withdrawal in the same context. Our findings suggest that endocannabinoids are required for the destabilization of hedonic memories during context re-exposure as part of the reconsolidation process. Additionally, our study provide evidence for the disruptive effect of CBD on drug-related memories by the blockade of their reconsolidation, and highlight their therapeutic potential to attenuate the relapse associated with drug-related memories