Cristais ocos como estratégia para o incremento a velocidade de dissolução de fármacos pouco solúveis

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2013.Fármacos pouco solúveis apresentam limitações na biodisponibilidade devido à baixa solubilidade e velocidade de dissolução. A modificação do hábito cristalino, utilizando diferentes técnicas de cristalização, tem sido empregada como estratégia para melhorar a velocidade de dissolução deste grupo de fármacos. O deflazacorte (DFZ) e a carbamazepina (CBZ) são fármacos que possuem baixa solubilidade em água. O método de cristalização por antissolvente, empregando diferentes condições, foi utilizado na cristalização do DFZ e CBZ, com o objetivo de obter cristais com hábitos modificados, realizar a caracterização e avaliar a influência da morfologia na velocidade de dissolução. A caracterização dos cristais obtidos foi realizada através da microscopia óptica, microscopia eletrônica de varredura (SEM), difração de raios X (XRPD), calorimetria exploratória diferencial (DSC) e espectroscopia do infravermelho com transformada de Fourier (DRIFT). O método do antissolvente possibilitou a obtenção de cristais ocos para ambos os fármacos estudados. Existem poucos relatos de cristais ocos para fármacos, sendo que para nenhum destes relatos foi utilizado o método do antisolvente. Os cristais ocos de DFZ apresentaram a mesma estrutura cristalina que a matéria-prima inicial; no entanto, para a CBZ, além da formação dos cristais ocos, houve transformação polimórfica da forma III (matéria-prima inicial) para a forma I (cristais ocos). A quantificação da dissolução foi realizada por Cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e espectroscopia no ultravioleta (UV). Os cristais ocos proporcionaram um aumento significativo no perfil e eficiência de dissolução quando comparados às demais formas cristalinas do DFZ e da CBZ. Foram realizados estudos com os cristais ocos do DFZ com o objetivo de elucidar o mecanismo formação dos mesmos, assim como avaliar a influência deste hábito na estabilidade e no efeito anti-inflamatório do fármaco. Os estudos do mecanismo de crescimento demonstraram que a formação do cristal oco está relacionada ao efeito Berg. Fatores como a quantidade de água e evaporação do solvente interferem diretamente na força impulsora, modificando a velocidade de crescimento, que é importante para a formação do cristal oco. Ensaios in vivo realizados com os cristais ocos de DFZ indicaram um maior efeito anti-inflamatório quando comparado com as demais formas cristalinas. Os cristais ocos foram estáveis por 6 meses a 40 ± 2 ºC/75 ± 5% Umidade Relativa, mas apresentaram sensibilidade à luz, quando irradiados sob luz UV 254 nm (1,2 milhões de Lux/hora). A caracterização do cristal irradiado indicou diminuiçãodo ponto de fusão; desaparecimento da banda de máxima absorção no UV e de banda correspondente ao grupamento OH no infravermelho; no entanto, ambos apresentaram a mesma massa e os espectros de ressonância magnética nuclear de hidrogênios foram sobreponíveis, sugerindo que não houve alteração no esqueleto esteroidal. Os cristais ocos irradiado mostraram maior citotoxicidade e menor efeito anti-inflamatório in vitro. Os cristais ocos de DFZ permitiram um aumento na velocidade de dissolução e uma melhor atividade anti-inflamatória quando comparado às outras formas cristalinas do fármaco, mas apresentaram uma menor estabilidade à luz, devendo ser protegido deste fator durante armazenamento e uso. Abstract : Poorly soluble drugs have limited bioavailability due to their low solubility and dissolution rate. The modification of the crystal habit using different crystallization techniques has been employed as a strategy for improving the dissolution rate of this type of drug. Deflazacort (DFZ) and carbamazepine (CBZ) have low solubility in water. The antisolvent crystallization method, employing different conditions, was used in the crystallization of DFZ and CBZ, with the aim of obtaining crystals with modified habits, to characterize them and to evaluate the influence of the morphology on the dissolution rate. The characterization of the crystals obtained was carried out by optical microscopy, scanning electron microscopy (SEM), X-ray powder diffraction (XRD), differential scanning calorimetry (DSC) and diffuse reflectance infrared Fourier transform (DRIFT) spectroscopy. The antisolvent method enabled the obtainment of hollow crystals for both drugs studied. There are few reports on the hollow crystal form of drugs and the antisolvent method was not used in any of these previous studies. Hollow crystals of DFZ have the same crystal structure as the initial raw material; however, for CBZ, besides the formation of hollow crystals there was a polymorphic transformation from form III (initial raw material) to form I (hollow crystals). The quantification of the dissolution was carried out by high performance liquid chromatography (HPLC) and ultraviolet (UV) spectroscopy. The hollow crystals provided a significant increase in the dissolution profile and efficiency compared with the other crystalline forms of DFZ and CBZ. Studies were carried out with hollow crystals of DFZ in order to elucidate the mechanism associated with their formation, as well as to evaluate the influence of this habit on the stability and on the anti-inflammatory effect of the drug. Studies on the growth mechanism demonstrated that the formation of hollow crystals is related to the Berg effect. Factors such as the quantity of water and evaporation of the solvent interfere directly with the driving force, modifying the growth rate, which is important for the formation of hollow crystals. In vivo tests carried out with hollow crystals of DFZ indicated a greater anti-inflammatory effect when compared with other crystallized forms. The hollow crystals were stable for 6 months at 40 ± 2°C/75 ± 5% relative humidity, but showed light sensitivity when irradiated under UV 254 nm light (1.2 million lux/h). The characterization of the irradiated crystals indicated a reduction in the melt point and the disappearance of the maximum absorption band in the UV region and of the band corresponding to theOH group in the infrared region; however, they presented the same mass and the proton nuclear magnetic resonance spectra were overlapping, suggesting that there was no alteration in the steroid skeleton. The irradiated hollow crystals showed greater cytotoxicity and an inferior anti-inflammatory effect in vitro. The hollow crystals of DFZ permitted an increase in the dissolution rate and an improvement in the anti-inflammatory activity compared with the other crystalline forms of the drug, but they had reduced stability in the presence of light and need to be protected from light during storage and use