Efeito antinociceptivo do eugenol em um modelo de dor muscular orofacial em camundongos: participação dos receptores glutamatérgicos, TRPs e ASICs

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2012As Disfunções Temporomandibulares (DTMs) compreendem um grupo de distúrbios que podem acometer os músculos da mastigação e/ou as articulações temporomandibulares. O entendimento sobre os mecanismos da dor envolvidos nas DTMs ainda não está totalmente elucidado, entretanto, têm sido sugerido que os receptores glutamatérgicos e os receptores da família dos TRPs (Transientreceptor potential), especialmente TRPV1, poderiam estar envolvidos nos mecanismos periféricos destas condições. O eugenol é o maior constituinte do óleo do cravo-da-índia (80 - 95 %) (Syzygium aromaticum, Myrtaceae). Dentre suas inúmeras propriedades, o efeito analgésico tem sido um dos mais estudados atualmente. No presente estudo, inicialmente foi confirmado que o eugenol promoveuefeito antinociceptivo em camundongos quando administrado pelas vias intraperitoneal (i.p.) e oral (v.o.) frente a nocicepção dor aguda induzida pelo ácido acético (i.p.) e glutamato (i.pl.). Além disso, foi demonstrado que o eugenol foi efetivo em reduzir a dor orofacial induzida pelos agonistas glutamatérgicos ionotrópicos NMDA,AMPA e cainato, bem como dos metabotrópicos do grupo 1 e 2(trans-ACPD). A coadministração de doses subativas de eugenol com antagonistas glutamatérgicos ionotrópicos (MK-801, CNQX) e metabotrópicos (MCPG) reduziu marcadamente a dor orofacial induzida por seus respectivos agonistas glutamatérgicos, evidenciando-se assim uma efetividade destes três compostos em produzir um efeito sinérgico.O eugenol também reduziu a nocicepção causada pelos agonistas dos receptores TRPV1,TRPA1e TRMP8 (capsaicina, cinamaldeído e mentol, respectivamente), bem como dos receptores ASICs (salina acidificada) e, similarmente ao sistema glutamatérgico, a coadministração de doses subativas de eugenol com antagonistas dos receptores TRPV1, TRPA1 e TRPM8 (capsazepina, cânfora e vermelho de rutênio) e ASICs (amilorida) inibiram de forma sinérgica a nocicepção induzida pelos respectivos agonistas.O presente trabalho demonstrou que o eugenol é efetivo em reduzir a nocicepção muscular orofacial, atuando pelo menos em parte via receptores glutamatérgicos, receptores TRPs, e ASICs. Os resultados aqui apresentados sugerem que o eugenol pode constituir-seem uma nova alternativa de tratamento para o controle das DTMs musculares quando administrado isoladamente ou em associação com as drogas antagonistas utilizadas neste estudo. Abstract: Temporomandibular Disorders (TMD) comprise a group of disorders that can affect the chewing muscles and/or temporomandibular joints. The understanding of pain mechanisms involved in TMDs are not yet fully elucidated, however, it has been suggested that glutamate and transient receptor potential (TRP), especially TRPV1, could be involved in the peripheral mechanisms of these conditions. Eugenol is the major constituent of the oil of clove (80-95%) (Syzygium aromaticum, Myrtaceae). Among its numerous properties, its analgesic effect has been one of the most studied nowadays. In this study, it was initially confirmed that eugenol promoted antinociceptive effect whenadministered intraperitonealy (i.p.) and orally (p.o.) in classical models ofacute pain induced by acetic acid and glutamate. Moreover, it was demonstrated that eugenol was effective in reducing orofacial pain induced by the glutamate ionotropic agonists NMDA, AMPA and kainate, as well as metabotropic group 1 and 2 (trans-ACPD). Coadministration of subactives doses of eugenol with ionotropic (MK-801, CNQX) and metabotropic (MCPG) glutamate antagonists markedly reduced orofacial pain induced by their respective glutamatergic agonists. This can demonstrate an effectiveness of these compounds to produce a synergistic effect. Eugenol was also able to reduce nociception caused by TRPV1, TRPA1 and TRMP8 receptor agonists (capsaicin, cinnamaldehyde and menthol, respectively)as well as receptor ASICs (acidified saline). In addition, the coadministration of subactives doses of eugenol with TRPV1, TRPA1, TRPM8, and ASICs receptor antagonists (capsazepine, camphor,ruthenium red, and amiloride, respectively), synergistically inhibited the nociception inducedby their respective agonists. The present study demonstrated that eugenol is effective in reducing muscle orofacial nociception, acting at least in part via glutamate receptors, TRPs, and ASICs. The results presented here suggest that the eugenol coud be a new alternative treatment for the control of muscular TMD when administered alone or in combination with the antagonists used in this study