Envolvimento da síntese proteica no hipocampo dorsal na tolerância ao efeito ansiolítico do midazolam observada na terceira exposição ao labirinto em cruz elevado em ratos

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2013Em roedores, a experiência prévia ao labirinto em cruz elevado (LCE) compromete, em uma re-exposição, o efeito ansiolítico de uma série de drogas, incluindo o midazolam (MDZ). A evocação de uma memória adquirida durante a primeira exposição tem sido descrita como a principal responsável pela ocorrência desse fenômeno. O hipocampo é composto pelas regiões dorsal (HD) e ventral (HV) e está correlacionado com o processamento cognitivo e emocional. O papel do HD em consolidar a memória relacionada à tolerância comportamental ao MDZ já foi demonstrado. Estudos prévios sugerem a participação do hipocampo na reconsolidação de vários tipos de memórias, um processo dependente de síntese proteica que ocorre após a reativação da memória. No entanto o papel do hipocampo na reconsolidação da memória relacionada à tolerância ao MDZ ainda não foi investigado. O objetivo do presente estudo foi analisar a contribuição relativa do HD e HV para reconsolidar a memória relacionada à tolerância ao MDZ. Ratos Wistar machos foram expostos três vezes ao LCE, receberam infusão bilateral de anisomicina (ANI; 80?g) no hipocampo, um inibidor de síntese proteica, após a segunda exposição e MDZ (0,5 mg/kg) via intraperitoneal 30 min antes da terceira exposição. A administração de ANI no HD imediatamente, porém não 6 h, após a reativação, prejudicou a memória de um e sete dias de idade. Esse efeito foi duradouro por pelo menos sete dias, porém não ocorreu na ausência da reativação da memória. Nenhuma diferença estatística foi encontrada para uma memória de vinte e um dias de idade, na memória de curta duração pós-reativação ou quando a administração de ANI se deu no HV. Desse modo, o efeito da ANI foi restrito a uma janela temporal inferior a 6 h, dependente da reativação e da idade da memória, e possivelmente dependente do HD. Em conjunto esses resultados sugerem que a ANI prejudicou a reconsolidação da memória relacionada à tolerância ao MDZ. Adicionalmente, acredita-se que ao passo que esta memória se torne remota a responsabilidade de processamento é transferida do HD para outras estruturas cerebrais. Assim, o presente estudo sugere a possibilidade da utilização do LCE como ferramenta para estudo da etapa de reconsolidação da memória. Abstract : In rodents, prior elevated plus-maze (EPM) experience compromises the anxiolytic effects of several drugs, including midazolam (MDZ), in a subsequent exposure. The retrieval of the memory acquired during the first trial seems to be the most comprehensive explanation for this phenomenon. The hippocampus comprises the dorsal (DH) and ventral regions (VH) and is implicated with cognitive and emotional processing. Activity in DH was shown to be required for consolidating the memory related to behavioral MDZ tolerance. It has also been reported the involvement of the hippocampus in memory reconsolidation in several behavioral paradigms, a process relying on protein synthesis that occurs after the memory reactivation. However, the hippocampus#s role in the memory reconsolidation of the MDZ tolerance remains unknown. The aim of this study was to evaluate the relative contribution of DH and VH to reconsolidate the memory related to MDZ tolerance. Male Wistar rats were exposed three times to EPM, received bilateral anisomycin (ANI; 80ìg) infusions, a protein synthesis inhibitor, after the trial 2 and MDZ intraperitoneally (0.5 mg/kg) 30 min prior trial 3. We reported that ANI was able to disrupt one and seven days-old memory when administered in DH immediately, but not 6 h, after retrieval. This effect persist for at least one-week, but only if the memory is reactivated. No statistical difference was found for twenty-one days-old memory, short term memory post-reactivation and when ANI was administered in VH. Importantly, this ANI effect is dependent on memory reactivation, restricted to time window of less than 6 h, dependent on memory age, and is possibly DH dependent. Together these results suggest that ANI impaired the memory reconsolidation of the memory related to MDZ tolerance. It is also believed that over time the processing of this memory is transferred from the DH to other brain structures. The present study thus points out EPM as a tool for memory reconsolidation research