Synthèse de la Tomatidine, un Stéroïde Alcaloïde Ciblant les Souches Persistantes de Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus est une bactérie capable d’adopter de multiples mécanismes pour résister aux antibiotiques. Un de ces mécanismes de résistance est un changement de son phénotype, passant du phénotype sauvage à un phénotype de variants à petites colonies (Small Colony Variants, SCV), qui abaisse sa susceptibilité aux antibiotiques. Les professeurs François Malouin et Kamal Bouarab ont démontré le potentiel antibiotique d’un produit naturel contre les SCV de Staphylococcus Aureus : la tomatidine. La tomatidine, un alcaloïde stéroïdien complexe, est présent dans la nature en faibles concentrations. Afin de pouvoir valoriser ce produit, il a donc été impératif de trouver une voie synthétique pour accéder à cette molécule, connue maintenant depuis plus de 70 années. Les travaux présentés dans ce mémoire témoigneront des efforts qui ont été effectués afin d’arriver à la première synthèse diastéréosélective de ce produit naturel. Initialement, les efforts ont été centrés sur la synthèse de la tomatidine directement à partir d’un phytostéroïde commercial, la yamogénine. Plusieurs méthodologies ont été utilisées pour fonctionnaliser ce stéroïde et en faire l’alcaloïde voulu directement. Après plusieurs mois d’essais, il a été réalisé que ce substrat commercial possédait un centre asymétrique inversé par rapport à ce qui a été affiché par le commerçant, une stéréochimie nécessaire au produit naturel. Ceci nous a donc forcé à revenir à la case départ et à modifier la stratégie de synthèse. Nous avons ensuite essayé d’arriver à l’alcaloïde désiré en passant par l’alkylation par synthon asymétrique d’une lactone stéroïdienne pentacyclique obtenue rapidement à partir de la diosgénine. Cette dernière possédait la majorité du fragment stéroïdien nécessaire et une fonction ester cyclique (lactone) parfaite pour jouer le rôle d’électrophile. La stratégie d’addition d’un synthon asymétrique par alkylation sur cette lactone a donc été intuitive. Le synthon fonctionnalisé à cinq carbones nécessaire a été généré par synthèse asymétrique. Après que ce fragment ait été inséré, des optimisations ont été requises. Les essais de fonctionnalisation de l’adduit ont mené à une cyclisation non désirée qui a généré le spirocétal correspondant au lieu d’obtenir l’alcool linéaire désiré. Des efforts ont été consacrés à contourner ce problème en augmentant le niveau d’oxydation et changeant la nature de l’hétéroatome du synthon alkylant, mais en vain. En ayant ce spirocétal en main, cette fois-ci avec la bonne stéréochimie, l’expérience acquise pendant les huit premier mois dans la fonctionnalisation de cette fonction a été mise à profit. L’ouverture, la substitution par azote et la fermeture du cycle F de manière diastéréosélective ont permis d’instaurer la fonction spiroaminocétale du produit naturel en seulement deux étapes. Cette méthodologie a permis la génération du produit naturel, au total en 11 étapes (séquence linéaire la plus longue) et avec un rendement global de 24.9%. Ce travail a mené à la première synthèse de la tomatidine, qui a pu être appliquée à une échelle multi grammes