Modélisation moléculaire d'analogues cyclises de l'enképhaline : différentiation des récepteurs opiacés [mu] et [delta]

Les propriétés analgésiques de la morphine et de ses dérivés sont connues depuis fort longtemps. L'existence de substances endogènes capables de produire des effets similaires pouvait donc être postulée. Ce n'est qu'en 1975 que deux ligands endogènes devaient être isolés: la Met5 et la Leu5 enképhaline (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met, Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu). La synthèse d'analogues à ces composés naturels allait permettre, entre autre, de mettre en évidence la présence de sous-classes de récepteurs opiacés. Ces sous-classes peuvent être distinguées par les effets physiologiques différents qu'elles entrainent et par les localisations physiologiques différentes qu'elles occupent. On désigne ordinairement ses sous-classes à l'aide des lettres grecques [mu],[delta],[kappa] et [sigma]. Ces sous-classes de récepteurs opiacés furent mises en évidence grâce à des analogues rigidifiés qui n'avaient pas la liberté conformationnelle pour interagir avec n'importe quel sous-récepteur. Cet ouvrage présente l'étude conformationnelle détaillée, effectuée grâce aux techniques de modélisation moléculaire sur ordinateur, de deux dérives rigidifiés: H-Tyr-c[ N[delta] (D)Orn-Gly-Phe-Leu] (CDOLE) sélectif au récepteur opiacé [mu] et H-Tyr-(D)pen-Gly-Phe-Cys-NH2 (CDPDC) sélectif au récepteur [delta] (Pen = [beta,beta] diméthyl cystéine). Les calculs énergétiques réalisés dans le cadre de cette étude sont fait à partir du champ de force de la mécanique moléculaire avec l'emploi de paramètres empiriques. La comparaison structurelle des conformères de CDOLE avec l'alcaloide opiacé 7[alpha] [1(R) l-hydroxy-l-méthyl-3- phénylpropyl]-6,14,endo-éthéno-tétrahydo-oripavine (PEO sélectif [mu]) grâce à la superposition des pharmacophores, nous permet de proposer un modèle du sous-récepteur [mu]. L'étude des superpositions de CDPDC avec PEO, en comparaison avec les précédentes superpositions, a fourni un élément structurel pour la différentiation des sous-classes de récepteurs [mu] et [delta]. Dans le modèle du récepteur [mu] que nous proposons, le macrocycle de CDOLE est relativement plat et se retrouve coplanaire aux cycles ABCE de PEO. Les noyaux de la tyrosine et de la phénylalanine du peptide se superposent aux cycles A et F de l'alcaloïde; ces derniers sont séparés par 10.5A. L'azote terminal peptidique n'occupe toutefois pas exactement la même position que chez PEO (diffère par 0.8A). Une caractéristique importante de ce modèle est qu'il conduit à une occupation commune maximale de l'espace par les deux molécules. Notre modèle place aussi la chaine latérale du résidu 2 à proximité du groupement C17C18 de PEO. L'étude des superpositions avec l'analogue CDPDC nous permet d'obtenir des superpositions similaires à celles obtenues avec l'analogue CDOLE. La superposition de CDPDC qui se rapproche le plus de celle que nous avons utilisée pour l'élaboration de notre modèle du récepteur [mu], montre que les [beta,beta] diméthyl de Pen2 sortent du volume commun. Chacun des méthyles pointe cependant dans une direction différente, l'un (pro S) dans le prolongement du grand cycle, et l'autre (pro R) de façon perpendiculaire au macrocycle peptidique ce qui suggère la possibilité d'un centre stéréospécifique à ce niveau pour la modulation de l'activité analgésiante [mu] ou [delta]. Ces observations nous conduisent à proposer la synthèse et la caractérisation (DRX, RMN, dynamique moléculaire et modélisation moléculaire) d'analogues de CDPDC possédant un C2[beta] chiral