Étude de relation structure-activité d’un inhibiteur de l’enzyme PACE4 comme traitement du cancer de la prostate

Le cancer est en tête de file des causes de décès au Canada où l’on estime que près de 30% des décès sont attribuables à cette maladie. Le cancer de la prostate est l’un des types de cancer les plus importants -le plus prévalent chez l’homme- et ses traitements actuels sont invasifs, coûteux ou encore peu efficaces sur le long terme, d’où la nécessité de trouver de nouvelles approches thérapeutiques. Notre équipe a démontré que la proprotéine convertase PACE4 est surexprimée dans les adénocarcinomes prostatiques et qu’elle est essentielle à la progression tumorale. L’inhibition de cette enzyme permettrait donc d’augmenter significativement la durée et qualité de vie des patients. Des études SAR (Structure Activity-Relationship) préalables nous ont permis de concevoir un inhibiteur peptidique (le peptide Multi-Leu) ayant une excellente affinité contre la PACE4 et une efficacité in vivo démontrée sur des modèles de souris xénogreffées. Multi-Leu étant de nature peptidique, il est très susceptible à la dégradation par les protéases endogènes si bien que sa stabilité s’avère insuffisante pour en faire un composé viable dans un contexte clinique. Le présent ouvrage est divisé en deux sections : il sera d’abord question de nos travaux de SAR visant à préserver les paramètres pharmacocinétiques viables de notre tête de série originale tout en améliorant sa stabilité métabolique. Ces travaux ayant démontré à plusieurs reprises des valeurs de Ki de l’ordre du nM en essai enzymatique, mais une faible activité antiproliférative chez les lignées de cellules cancéreuses exprimant PACE4, nous avons étudié l’hypothèse d’une faible perméabilité métabolique via des essais PAMPA et par cycométrie de flux (FACS). Nos efforts nous ont permis d’améliorer significativement le profil pharmacocinétique de notre composé peptidomimétique, nous amenant un pas plus près d’un traitement novateur du cancer de la prostate