Étude de l'action myotrope de l'angiotensine et la noradrénaline sur le muscle lisse de l'aorte de lapin

1. L'analyse des effets myotropes de l'ATII et la NA sur la bandelette d'aorte de lapin a démontré que la NA produit une augmentation initiale rapide et tension, suivie d'une augmentation lente. Par contre l'ATII provoque une contraction lente et graduelle. L'accumulation de 3H-NA dans la bandelette d'aorte de lapin est plus rapide que celle de la 3H-Hyp. Enfin une bonne corrélation a été démontrée entre la vitesse de développement de la contraction d'une part et la dose d'ATII ou la valeur de pD2 de plusieurs angiotensines d'autre part. Ces résultats suggèrent que les différences des effets myotropes de la NA et l'ATII sont probablement dues à la diffusibilité relative des deux agents dans les tissus. La NA cause une augmentation de tension stable (plateau de contraction) à toutes les concentrations utilisées (submaximales et maximales); par contre le plateau de contraction est observé uniquement après les doses submaximales d'ATII. La tension développée par les doses maximales d'ATII diminue progressivement ou se stabilise à un plateau inférieur au maximum atteint dans les premières minutes. La nature de ce dernier phénomène demeure inconnue. 2. Le Ca2+ joue une rôle essentiel dans la stimulation de l'aorte de lapin par l'ATII et la NA (activité intrinsèque), mais n'affecte pas, ou très peu, la liaison des deux agents à leurs récepteurs spécifiques (affinité). Le rapport des effets myotropes maximaux de l'ATII et de la NA est influencé par la concentration de Ca2+ extracellulaire. Ce rapport qui correspond à environ 50% en présence de concentration faible de Ca2+ (0.1 mM) augmente significativement aux concentrations fortes de Ca2+ (2.5 mM). En absence de Ca2+ extracellulaire, la NA maintient une fraction plus importante d'effet myotrope que l'ATII: ces résultats indiquent que la NA utilise mieux que l'ATII le Ca2+ membranaire. Cependant cette différence disparaît lorsque les tissus sont superfusés pendant 60 minutes ou plus avec une solution physiologique privée de CA2+. La restauration d'une concentration normale de Ca2+ quelque temps après l'administration de NA et d'ATII en milieu sans Ca2+ nous a permis d'évaluer approximativement la durée des effets stimulants de la NA et de l'ATII. Deux facteurs peuvent expliquer la longue durée de l'effet de l'ATII, par rapport à celui de la NA: a) la sortie plus lente du peptide de la biophase, ou b) l'occupation prolongée du récepteur par l'ATII. 3. Pour évaluer précisément l'importance relative de ces deux facteurs, la relaxation des aortes contractées avec des doses maximales d'ATII et de NA fut étudiée sous plusieurs conditions expérimentales: a) après l'interruption de l'administration d'ATII et de NA (lavage); b) après enlèvement du Ca2+ extracellulaire; c) après l'administration d'antagonistes compétitifs spécifiques pour la NA ou l'ATII. En plus la sortie de la radioactivité accumulée par des aortes traitées pendant 10 minutes avec une dose submaximale de 3H-NA et de 3H-Hyp. fut mesurée. Les courbes de relaxation induite par les trois manœuvres (a, b, c) sur des tissus contractés à l'ATII sont relativement proches les unes des autres et parallèles entre elles et avec la courbe de la sortie de radioactivité. Par contre dans le cas de la NA ces courbes montrent des différences importantes et manquent de parallélisme. Ceci suggère que le peptide se distribue uniquement dans le compartiment extracellulaire, tandis que la NA a accès au compartiment cellulaire. Lorsque ces résultats sont comparés avec les effets résiduels évoqués par l'addition de Ca2+ (voir paragraphe 2) il devient évident que la fraction du peptide retenue par les tissus est active, tandis qu'une grande partie de la fraction de NA est inactive. La comparaison des relaxations des tissus traités à l’ATII, après lavage ou après l'administration de l'antagoniste compétitif, permet d'évaluer l'importance relative de la diffusion dans la relaxation. D'autre part la relaxation induite par l'antagoniste compétitif nous permet d'évaluer la vitesse de dissociation de l'ATII, mais non pas celle e la NA. Nos résultats démontrent que la perte de tonus après lavage de l'agent stimulant ne peut pas être utilisée pour évaluer la dissociation de l'ATII et encore moins celle de la NA du récepteur. 4. Les résultats des effets myotropes de l'ATII et de la NA obtenus en présence de différentes concentrations de Ca2+ extra cellulaire et la disponibilité d'agonistes partiels de l'ATII nous ont permis d'appliquer, surtout à l'ATII, le modèle d'interaction médicament-récepteur proposé par Hurwitz et Suria (1971) et analysé par Hurwitz et coll. , (1972) sur le système NA-aorte de lapin. L'analyse suggère que l'interaction d'ATII-récepteur de l'aorte de lapin ne présente aucun phénomène de coopérativité et obéit à la loi d'action de masse; Hurwitz et coll., (1972) ont tiré les mêmes conclusions après l'analyse du système NA-aorte de lapin. Cependant nous avons montré que l'occupation du récepteur par l'ATII persiste pendant un temps beaucoup plus long que celle de la NA. Le récepteur est apparemment stimulé pendant toute la durée de l'interaction, tel que prévue par la théorie d'occupation des récepteurs