Activités anticancéreuses des antagonistes perméants des récepteurs B1 et B2 des kinines dans un modèle cellulaire de cancer du sein triple-négatif

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) sont des protéines de surfaces intégrales qui jouent un rôle central dans la croissance et la progression tumorale ainsi que la formation de métastases. Toutefois, plusieurs de ces RCPGs possèdent une localisation intracellulaire/nucléaire atypique dans plusieurs types de cancers. La signification pathologique de cette localisation demeure inconnue encore à ce jour. Les données exploratoires obtenues dans notre laboratoire démontrent que les récepteurs RCPG nucléaires des kinines, rB1 et rB2, sont surexprimés dans des lignées de cancer du sein agressives triple-négatives telles que les MDA-MB-231 ainsi que des spécimens cliniques. En nous basant sur ces données, nous avons émis l’hypothèse que ces récepteurs «nucléarisés» sont impliqués dans la signalisation oncogénique liée à la croissance aberrante et le maintien de la survie des cellules de cancer du sein. Nous avons caractérisé d’une part de nouveaux antagonistes perméants des récepteurs B1 et B2 des kinines et d’autre part, démontré leur efficacité supérieure par rapport aux antagonistes non perméants à inhiber la prolifération et à induire l’apoptose des cellules MDA-MB-231. Certains de ces antagonistes perméants ont démontré in vitro des activités anticancéreuses supérieures aux agents chimiothérapeutiques actuellement utilisés en clinique. De plus, ces antagonistes perméants ont montré peu ou pas d’effets sur deux lignées cellulaires n’exprimant pas les récepteurs des kinines soit les MCF-10A, une lignée cellulaire normale du sein ainsi que sur les COS-1 une lignée cellulaire normale de rein de singe indiquant ainsi une spécificité de leur action. L’incubation des cellules avec les antagonistes perméants entraine des modifications dans l’activité de certaines kinases (ex. p38) ainsi que dans l’expression de protéines impliquées dans le cycle cellulaire et l’apoptose. Nous avons également utilisé des cellules knockdown (de rB2 uniquement) pour d’une part, consolider la spécificité d’action des nouveaux antagonistes perméants et d’autre part, démontrer l’importance des récepteurs des kinines dans la croissance des cellules tumorales in vitro. Nos résultats montrent un rôle central des récepteurs intracellulaires/nucléaires des kinines dans la prolifération et le maintien de la viabilité des cellules de cancer du sein. Les données obtenues montrent également l’importance de cibler un RCPG en fonction de sa localisation subcellulaire pour obtenir une meilleure efficacité dans le traitement du cancer