Régulation transcriptionnelle du gène de la protéine de transfert des esters de cholestérol

Plusieurs études ont établi une relation inversement proportionnelle entre le taux de HDL plasmatique et le risque d'athérosclérose et de maladies cardiovasculaires. D'autres études ont démontré que la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP) représente un facteur majeur de régulation des taux plasmatiques de HDL. Il semble de plus que l'activité plasmatique de cette protéine soit régulée principalement au niveau de la transcription de son gène correspondant. La présente étude vise à étudier les mécanismes moléculaires responsables de la régulation transcriptionnelle du gène CETP dans le foie et l'intestin, deux tissus responsables de la majorité de l'activité CETP plasmatique. Nos résultats montrent qu'une région de 105 pb dans le promoteur du gène CETP contient suffisamment d'information pour transcrire le gène CETP des lignées cellulaires hépatiques (HepG2) et intestinales (Caco-2). Des analyses de footprinting à la DNase I ainsi que des essais de gels de rétention ont montré que des protéines nucléaires isolées de cellules HepG2 et Caco-2 peuvent lier de façon spécifique 3 sites dans la région de 105 pb (-138 à -33) désignés A, B et C [(57 à -26), (-87 à -59), (-118 à -93)]. Des études de mutagénèse dirigée ont montré que l'activité du promoteur du gène CETP dépend d'interactions synergiques entre les protéines se liant aux sites A, B et C. La mutation du site C provoque une réduction de l'activité transcriptionnelle de 50 et 80% respectivement dans les cellules HepG2 et Caco-2; des essais de gels de rétention ont montré que deux membres de la superfamille des récepteurs hormonaux, ARP-1 et Ear-3, se lient au site C dans ces 2 types cellulaires. La co-transfection d'un vecteur ARP-1 ou Ear-3 avec des constructions des portions du promoteur du gène CETP fusionnées au gène de la chloramphénicol acétyl transférase résulte en l’inhibition de constructions contenant les séquences jusqu'à -300 mais provoque l’activation de constructions contenant les séquences allant jusqu'à -458. Ainsi, ARP-1 pourrait assurer un double rôle, en agissant comme répresseur ou activateur de la transcription dépendamment du contexte du promoteur. De plus, l'architecture du promoteur du gène CETP suggère que son expression dépend du contrôle de différentes voies métaboliques pouvant médier l'activité de différents facteurs de transcription tels que certains récepteurs nucléaires hormonaux