Effet hypotenseur d'analogues antagonistes de l'angiotensine II administrés par voie intra-cérébro-ventriculaire chez le rat hypertendu spontanément

Le caractère hautement hydrophobe de l'analogue [Sar1, Val5, (Br5) Phe8]-angiotensine II (Br5) lui a conféré des propriétés de puissant antagoniste de l'angiotensine II (Angll) de longue durée d'action, aussi bien in vitro que in vivo. Les antagonistes classiques de l'AngII étant hypotenseurs en injections intra-cérébro-ventriculaires (i.c.v.) chez le rat hypertendu spontanément (SHR), il était approprié de caractériser davantage le Br5, ainsi que d'autres analogues antagonistes, à l'aide d'essais presseurs centraux et périphériques chez le SHR conscient. Ce dernier possédait une canule i.c.v. pour les injections centrales ainsi que des cathéters veineux et artériel pour effectuer respectivement les injections périphériques et l'enregistrement de la pression artérielle (PA). La saralasine, [Sar1, Val5, Ala8]-AngII], fut utilisée à titre comparatif et le DUP 753, un antagoniste non-peptidique des récepteurs de l'AngII, fut testé pour vérifier sa capacité hypotensive en administration centrale. Nous avons également mis au point un modèle animal capable d'évaluer le passage d'un peptide du sang au CSF afin d'éclaircir le rôle de l'AngII plasmatique dans le maintien de l'hypertension essentielle du SHR. Ce modèle consiste en un rat auquel on administre un traceur en périphérie, tout en perfusant son système cérébro-ventriculaire. Le taux de passage est évalué par le rapport de la concentration du traceur dans le perfusat sur l'estimation de sa concentration périphérique au moment de l'injection. Des contrôles positifs à l'aide de l'eau tritiée (diffusion passive) et de la méthionine-S35 (diffusion facilitée) confirment la validité de cette approche. D'un autre côté, les essais d'antagonismes centraux démontrent que le Br5, [Sar1 Val5, (CH3)5-Phe8] -AngII (Me5) et [Sar1, Val5, L-?-Naphtylalanine] -AngII abaissent la P?A? moyenne du SHR si ils sont administrés i.c.v. Le Br5 possède une capacité hypotensive comparable à la saralasine (abaisse la PA de près de 20 mm Hg), mais une durée d'action deux fois supérieure (environ 55 min.). Ces 2 derniers sont à peu près inactifs lorsqu'ils sont injectés i.c.v. chez le rat normotendu Wistar Kyoto (WKY) et sont presseurs en périphérie chez les deux modèles animaux. Le [Sar1, Val5, Pyrénylalanine8] -AngII (Pyr) et le DUP 753 n'influencent pas la P?A? du SHR et du WKY dans ces conditions expérimentales, à l'exception du Pyr en périphérie qui semble l'augmenter. Ces études nous permettent de soutenir le rôle du système rénine angiotensine (RAS) central dans le maintien de l'hypertension essentielle chez le SHR et de proposer de nouvelles voies qui pourront permettre de mieux comprendre l'influence mutuelle des systèmes périphérique et central. Le Br5 et le Me5 s'avèrent être de bons antagonistes in vivo de longue durée capables d'abaisser la P?A? du SHR en agissant sur le RAS central