Angiotensine II : agonistes, antagonistes et durée d'action : le développement de nouveaux antagonistes peptidiques

Une des classes d'anti-hypertenseur est conçue pour bloquer le système rénine-angiotensine en différents endroits. Etant donné la nature de ces médicaments, ils interfèrent aussi avec d'autres systèmes. Par exemple, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'AII bloquent aussi la dégradation de la bradykinine, potentialisant ainsi son action. Des antagonistes spécifiques à l'AII agissant uniquement sur le récepteur de l'AII ne devraient donc pas interférer sur d'autres systèmes et ainsi réduire les effets secondaires de ces drogues anti-hypertensives. Le présent ouvrage présente les résultats de deux types d'expérimentation. Premièrement, la synthèse d'acides aminés spéciaux destinés à la position 8 de l'AII. Et deuxièmement, l'étude structure-activité menée sur la position 8 de l'AII. 1. Synthèse d'acides-aminés L'anthracénylalanine est synthétisée par la méthode d'Erlenmeyer (via l'azlactone). Son incorporation à la position 8 de l'AII, suivie de la déprotection (par clivage à l'HF), résulte en une hydrogénation du polycycle aux positions 9 et 10 (selon toute probabilité). La piètre performance pharmacologique qu'a démontré cet analogue est due au bris de la planarité du polycycle. 2. Étude structure-activité Cette étude est menée sur des analogues [Sar1 ,Val5 ] AII ayant, en position 8, des résidus monohalo génés et polycycliques aromatiques. Les analogues ont été étudiés par essais de liaison sur le cortex surrénalien de boeuf et par essais tensiométriques sur des bandelettes d'aorte de lapin. Les résultats indiquent que 1) DL-Br5Phe, DL-Pyrénylalanine et L-?-Naphtylalanine sont des anti-hypertensifs prototypes, 2) la chaîne latérale du résidu en position 8 doit être planaire, 3) 1'hydrophobicité est responsable de la durée d'action et 4) un substituant plus large que le phényl amène un comportement antagoniste