Étude du mécanisme d'action antitumorale et immunoadjuvante d'un glycolipide synthétique, le tétrapalmitate de maltose et de ses analogues

Plusieurs glycolipides synthétiques ont été préparés en estérifiant les fonctions hydroxyles d'un disaccharide (le maltose) par des chlorures d'acides gras de nature saturée ou insaturée et dont la longueur de la chaîne carbonée variait de C16 à C18. Le produit brut obtenu était constitué d'un mélange de dérivés correspondant à un nombre variable de résidus hydroxyles estérifiés et qui pouvaient être séparés par chromatographie sur couche mince. Certaines bandes ont été sélectionnées sur la base de leur pouvoir mitogène et de leur capacité d'accroître la réponse humorale dirigée contre un xénoantigène (globule rouge de mouton). L'effet antitumoral des dérivés choisis a été évalué chez le rat Fischer porteur de l'adénocarcinome mammaire 13762 sous forme solide ainsi que chez la souris Suisse porteuse du carcinome ascitique d'Ehrlich. La principale observation réside dans le fait que les glycolipides composés d'acides gras saturés présentent une meilleure activité antitumorale que les dérivés à base d'acides gras insaturés, résultat qui est partiellement en accord avec ceux obtenus lors des expériences impliquant la réponse immune. L'effet sur le système immunitaire de deux des glycolipides (MTP et MHS) qui produisaient la meilleure réponse antitumorale, a été évalué par des mesures de la réponse proliférative "in vitro" suite à une injection "in vivo" de l'un ou l'autre des dérivés à des temps variables précédant la récupération des cellules spléniques. Il ressort de cette étude qu'une injection de 10 µg de MHS (ou de MTP) 3 heures avant le sacrifice de l'animal, provoque une prolifération accrue des lymphocytes T cultivés en présence des mitogènes usuels (Con A et PHA) alors que la réponse des lymphocytes B est inchangée. Ce résultat qui diffère de ceux obtenus lorsque les glycolipides sont ajoutés "in vitro" à des lymphocytes spléniques où l'on observe alors une stimulation des cellules B, s'explique si l'on admet que la cellule cible du MHS ou du MTP injecté chez l'animal est le macrophage. Ces monocytes sont capables après stimulation par le MHS de relâcher l'interleukine 1, une monokine qui provoque la prolifération des cellules T. L'utilisation de MTP marqué au tritium a permis de vérifier que la radioactivité se retrouve en quantité détectable au niveau de la rate 3 heures après son injection ainsi que dans les ganglions lymphatiques. L'addition de ce même MTP marqué à des macrophages péritonéaux incubés "in vitro" se traduit par une intéraction stable avec la membrane du macrophage qui ne fait pas intervenir un récepteur spécifique mais rend possible le déclenchement du relâchement d'interleukine 1. L'injection du MTP à des rats porteurs de tumeurs (adénocarcinome mammaire) permet, lorsque ceux-ci ont été sensibilisés avec une dose sous optimale de cellules tumorales viables, de provoquer un rejet complet de la tumeur primaire alors que les animaux sensibilisés mais non traités ne montrent qu'un ralentissement de la croissance tumorale. À l'inverse, l'utilisation de cellules tuées ou une fraction antigénique soluble extraite au KCl 3M pour immuniser l'animal n'apporte aucune protection contre une dose optimale subséquente en présence ou en l'absence de glycolipide. Ces résultats indiquent que la tumeur utilisée est faiblement antigénique et que la viabilité des cellules est un prérequis nécessaire au développement d'une réaction immunitaire antitumorale. Dans ce cas, le MTP en provoquant un relâchement accru d'interleukine 1 par les macrophages responsables de la présentation de l'antigène aux précurseurs des cellules T inductrices, permet une meilleure différentiation de ces lymphocytes qui peuvent proliférer. Ils produisent dans un deuxième temps la différentiation des cellules T cytotoxiques qui deviennent alors capables de tuer spécifiquement les cellules tumorales. Ce phénomène peut cependant être rendu inopérant par la présence de macrophages suppresseurs dont l'existence a été démontrée dans la rate des animaux porteurs de la tumeur mammaire et sur lesquels le MTP ne semble avoir aucun effet. Nous en concluons que les glycolipides synthétiques stimulent de façon non spécifique le système immunitaire et qu'une certaine immunogénicité de la tumeur est nécessaire pour obtenir une activité antitumorale significative