Suivi du procédé de compression d'un mélange de poudres pharmaceutiques : développement d'outils robustes pour un suivi en temps réel

La façon dont l'industrie pharmaceutique développe et manufacture ses produits a évolué au cours de ces dernières années. L'environnement réglementaire auquel elle est contrainte a provoqué ce changement dans le but de doter de technologies de pointe dans ses différentes activités. L’encouragement pour utiliser les technologies d’analyse de procédé (PAT) afin d’implémenter le concept de « Quality By Design » (QbD) est l’exemple le plus significatif de ce nouveau paradigme. Lentement, les industries implémentent ces technologies pour de nouveaux produits, mais également pour certains produits déjà existants, bénéficiant ainsi de leurs avantages. Pour implémenter des PAT dans un procédé, plusieurs étapes doivent être franchies, de l’étude de faisabilité des instruments jusqu’à l’approbation règlementaire. Cette thèse décrit l’étude initiale (faisabilité et développement de modèles) avant toute demande d’autorisation d’utilisation d’outils PAT (proche infra-rouge (NIR), caméra RGB et fluorescence induite par laser (LIF)) pour suivre le procédé de compression d’un mélange commercial comprenant plusieurs ingrédients. Après avoir établi le potentiel de ces différents outils, des modèles quantitatifs calculés par régression par moindres carrés partiels (PLS) ont été développés pour suivre les composants ayant une concentration aussi faible que 0,1 w/w%, avec un coefficient de détermination (R2) de 0,95. Il a également été démontré que l’utilisation conjointe de données de plus d’un outil améliorait la précision du modèle. La spécificité de chacun des outils a également été évaluée à l’aide de plan d’expériences factoriels complets pour lesquels les modèles ont été construits en faisant varier simultanément la concentration de différents éléments. Même dans ces conditions, les modèles construits ont montré une précision acceptable, en considérant les critères d’acceptation utilisés pour les produits alimentaires comme les multivitamines. Le travail présenté dans cette thèse a contribué à la publication de trois articles et de trois présentations orales. En plus de l’établissement de la preuve de concept, ce qui augmente les opportunités pour tester d’autres sondes, la possibilité de suivre en ligne la composition quantitative dans la ligne d’alimentation de la presse a également été établi. Dans ce dernier cas, tous les outils sont suffisamment précis pour suivre au moins un des composants, même si celui-ci est présent en faible concentration et fait partie d’un mélange de plusieurs composants. Conséquemment, l’industrie peut utiliser ses connaissances pour suivre le procédé de compression de façon plus adéquate en augmentant l’éventail des outils utilisés à cet effet. Une recherche fondamentale pourrait également investiguer les phénomènes tels que la ségrégation afin mieux les comprendre.Abstract : The way pharmaceutical industry develops and manufactures their products has been changing in recent years. The regulatory environment that they are obligated to comply has been pushing this change in order to endow this activity with state of art technology. The encouragement of the use of process analytical technology (PAT) to build the quality right from the design (QbD) is perhaps the most significant example of the new paradigm. The manufacturers are implementing this technology in new and existing products and benefiting from their advantages. To implement PAT in a process, many steps must be taken (from the study of feasibility of the instruments until regulatory approval). This thesis describes the initial study (feasibility and model developments), prior to any submission of authorization, of the use of PAT tools (Near-Infrared (NIR), Red Green Blue (RGB) camera and Light Induced Fluorescence (LIF)) to monitor the compression process of a commercial multi-component blend. After the potential of these tools was assessed, quantitative Partial Least Squares (PLS) models were able to be developed to monitor components with a concentration as low as 0.1 w/w % with a R2 of 0.95. It was also proved that combining data from more than one tool was benefit for the accuracy of the model. The tools were also evaluated to their specificity by using a full factorial design where the models were built with simultaneous variations of concentration of some of the components. Even in this challenging case, the models built remained with an acceptable accuracy, considering the acceptance criteria used for dietary products such as multi-vitamins. The work developed in this thesis contributed to the publication of 3 articles and 3 communications. Along with the proof of concept that it provided - which enlarged the opportunities for testing other probes - it also proved that is possible to monitor in-line the components in the feed frame. In this latter case, all the tools were accurate enough to monitor at least one component even if they are present in low concentration and part of multi-component blends. Therefore, the industry can use this knowledge to monitor the compression process more adequately, increasing the range of tools used for the effect. Fundamental research can also be investigated as phenomena like segregation can be more accurately identified