Conception et synthèse de macrocycles pouvant s'empiler en nanotubes supramoléculaires ou agir comme agonistes opioïde delta

Cet ouvrage porte sur les macrocycles organiques. Une introduction générale sur les propriétés des macrocycles et leurs rôles dans la chimie des matériaux et le développment des médicaments est présentée en premier lieu pour expliquer notre intérêt particulier sur cette classe de molécules. Le premier chapitre parle d’une nouvelle conception des nanotubes supramoléculaires par auto-assemblage des macrocycles de forme persistante. Nous avons exploité la capacité d’auto-assembler des différents types de cyclopeptides de squelette rigidifié en structures nanotubulaires. Cette approche a aussi été bien étudiée par plusieurs groupes de recherche de la littérature. Une caractéristique commune dans toutes ces conceptions est le besoin des fonctions amides qui sont disposées à l’intérieur du macrocycle et responsables des ponts Hydrogènes intermoléculaires pour diriger l’auto-organisation en nanotubes. Cette approche fonctionnait bien mais trouve limitée dans le cas où la structure cyclique manque des motifs (en particulier les amides) responsables de l’auto-assemblage par exemple les structures π-conjuguées. Pour ce genre de molécules, l’incorporation des longues chaînes latérales alkyles en périphérie du cycle représente la méthode habituelle pour obtenir l’empilement efficace entre les molécules. Par contre, le matériau formé présente souvent un désordre moléculaire et une faible cristallinité. Nous proposons une meilleure conception pour stimuler la croissance unidimensionnelle en ajoutant les fonctions amides susceptibles des liaisons Hydrogène intermoléculaire en périphérie du cycle. La tribenzocyclyne (TBC) est choisie comme échafaudage pour examiner cette stratégie qui n’a jamais été appliquée et rapportée sur un système cyclique pour le même objectif. L’intensité et la directionnalité des interactions Hydrogène supporteraient l’auto-organisation efficace de ces dérivés de TBC en nanotubes comme manifestée par quelques calculs semi-empiriques. De différentes générations de TBC portant des amides latéraux ont été conçues, synthétisées et discutées pour améliorer la synthèse et pouvoir obtenir l’arrangement désiré des molécules. Afin de favoriser la compréhension sur les nanotubes supramoléculaires, une introduction sur la chimie supramoléculaire, les interactions non-covalentes et les différentes approches vers les nanotubes supramoléculaires est résumée en détail. Toujours concernant les marcocycles, le deuxième chapitre aborde la conception des nouveaux agonistes cycliques ciblant le récepteur opioïde δ (DOPr). Les résultats préliminaires obtenus par notre groupe ont permi de proposer une conformation de Leu-enképhaline (LENK), le ligand endogène activant le DOPr, qui est très probablement celle trouvée dans le site actif de DOPr. En basant sur ce modèle, nous voulons concevoir des macrocycles dont le squelette est fixé plus ou moins vers cette conformation active hypothétique en incorporant les espaceurs appropriés entre les pharmacophores. Les nouvelles molécules sont considérées comme candidats-agonistes sélectifs δ car la conception fixerait la conformation spécifique pour la liaison avec le DOPr au lieu des autres récepteurs opioïdes surtout le μ (MOPr). L’objectif à long terme de ce projet, qui est en collaboration avec le laboratoire du Professeur Louis Gendron, est d’obtenir les agonistes sélectifs δ puissants pour soulager les douleurs sévères et/ou chroniques avec les effets secondaires réduits ou éliminés. Ces effets indésirables constituent le problème majeur qui limite l’efficacité ou suspend la médication des agonistes opioïdes telles que la morphine dans le traitement de la douleur. Pour comprendre mieux l’arrivée des nouveaux macrocycles synthétisés et discutés dans ce chapitre, une introduction générale sur la douleur et les traitements actuels, les récepteurs opioïdes et leur rôle dans la modulation de la douleur est présentée en premier lieu. Les résultats préliminaires par notre groupe et les collaborations sont aussi résumées. Finalement, une concise annexe sur l’exploration d’une nouvelle conception de nanosphères supramoléculaires est ajoutée en dernier lieu. Ces nanocapsules résulteraient de l’auto-assemblage des dérivés de corannulène portant des amides latéraux, ce qui imitent la structure de la capside sphérique chez plusieurs virus