Rôle de P66SHC dans la carcinogénèse colorectorale

Le gène ShcA encode pour 3 isoformes de la protéine adaptatrice Shc, soit p46, p52 et p66Shc. La plupart des études faites sur Shc ont été réalisées dans le contexte de l'isoforme p52Shc. Un des premiers rôles attribués à p52Shc a été sa capacité d'activer la voie de signalisation MAPK en aval des récepteurs tyrosine kinase. Par la suite, plusieurs rôles ont été attribués à p52Shc, dont l'induction de la prolifération cellulaire, la migration, l'angiogenèse et la croissance sans ancrage à la matrice extracellulaire. Tous ces processus biologiques sont impliqués dans l'initiation et la progression du cancer. Pendant longtemps on croyait que les 3 isoformes de Shc avaient les mêmes fonctions. Cependant en 1997, un rôle distinct a été découvert pour p66Shc. Cet isoforme est antagoniste à p52Shc, c'est-à-dire qu'il inhibe la voie MAPK, la prolifération ainsi que la migration cellulaire. De plus, p66Shc aurait un rôle pro-apoptotique suite à des stress cellulaires, dont le stress oxydatif. Ces observations suggèrent que p66Shc agirait comme suppresseur de tumeur. Nous nous sommes donc penchés sur son rôle au niveau de la carcinogenèse colorectale. Nos travaux nous ont d'abord permis de caractériser le statut des isoformes de Shc au niveau des cellules de cancer colorectal humain. On a observé une diminution de l'expression de p66Shc par rapport aux cellules normales ainsi qu'une augmentation de la phosphorylation de p52Shc dans les cellules cancéreuses humaines avec un potentiel plus agressif. Cependant, la réexpression de p66Shc dans les cellules DLD-1 possédant des niveaux non détectables de p66Shc, n'affecte pas la prolifération, la croissance sans ancrage à la matrice extracellulaire et ni l'apoptose suite à un stress oxydatif. Par la suite, les résultats obtenus par des analyses moléculaires nous ont permis de déterminer que la réexpression de p66Shc diminue la phosphorylation de p52Shc sur ses résidus tyrosines ainsi que l'interaction entre Grb2 et p52Shc. Toutefois, la réexpression de p66Shc n'a aucun impact sur l'activation de ERK. De plus, nos analyses in vivo ont démontré une diminution de la capacité des cellules DLD-1 réexprimant p66Shc à former des tumeurs chez les souris nues injectées de façon sous-cutanée, par rapport aux DLD-1 contrôles. Ce qui suggère que p66Shc joue un rôle en tant que suppresseur de tumeur in vivo. En conclusion, nos résultats indiquent que la réexpression de p66Shc dans la lignée cellulaire humaine de cancer colorectal, soit les DLD-1, n'a pas d'impact sur l'activation de ERK et ni sur les différents processus biologiques en aval des voies MAPK. Mais le fait que p66Shc inhibe la phosphorylation de p52Shc ainsi que l'interaction entre Grb2 et p52Shc in vitro , et qu'in vivo p66Shc agirait comme suppresseur de tumeur, indique qu'il existe un rôle pour p66Shc dans le cancer colorectal. Cependant, les mécanismes sur son implication restent encore à être élucidés