Uma Nova visão da participação dos receptores B1 e B2 para cininas na dor neuropática orofacial

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2011Embora pouco prevalente entre a população, a neuralgia do trigêmeo é uma das condições mais dolorosas. Ela é caracterizada por ataques paroxísticos e recorrentes de dor lancinante e súbita, do tipo choque, limitada a um ou mais ramos do nervo trigêmeo. Atualmente, a droga de primeira escolha para o tratamento da neuralgia trigeminal é a carbamazepina, seguida pela oxcarbazepina e gabapentina. Neste trabalho, padronizamos com sucesso o modelo de neuralgia do trigêmeo induzida pela constrição do nervo infraorbital (CNIO) em camundongos Swiss e C57Bl/6. A participação dos receptores B1 e B2 para cininas foi avaliada frente à hiperalgesia orofacial térmica e mecânica desenvolvida em ambas as linhagens. O tratamento pela via intraperitoneal (i.p.) dos animais no 5o dia com os antagonistas para os receptores B1 (DALBK, 0,1-3 µmol/kg) ou B2 HOE-140 (0,01-1 µmol/kg), foi eficaz em reduzir significativamente a hiperalgesia térmica e mecânica. Quando testados na fase tardia da hiperalgesia térmica ao frio (25o dia), DALBK (1 µmol/kg, i.p.) ou HOE-140 (0,1-1 µmol/kg, i.p.) mostraram-se novamente efetivos em reduzir de maneira significativa a resposta hiperalgésica. Os mesmos tratamentos não foram eficazes na fase tardia da hiperalgesia térmica ao calor (17º dia). Já na fase tardia da hiperalgesia mecânica (36o dia), somente a DALBK (0,1-1 µmol/kg, i.p.) mostrou-se efetiva em reduzir significativamente a resposta. Animais C57Bl/6 que possuem deleção gênica para um dos ou ambos os receptores B1 e B2 para cininas não desenvolveram hiperalgesia térmica ou mecânica em resposta à CNIO. Neste trabalho demonstramos também que a hiperalgesia orofacial ao calor induzida pela dinorfina A administrada pela via subaracnóide (1-17, 15 nmol/sítio) foi reduzida pelo pós tratamento com DALBK (1 e 3 µmol/kg, i.p.), mas não com HOE-140. Corroborando esses resultados, o tratamento dos animais com o antissoro anti-dinorfina A reduziu significativamente a hiperalgesia térmica ao calor induzida pela CNIO por até 2 horas após a sua administração. Em conjunto, estes resultados demonstram a participação dos receptores B1 e B2 para cininas nas alterações da reatividade nociceptiva ocorridas após a CNIO, e sugerem que a dinorfina A possa atuar preferencialmente via receptor B1 para cininas, contribuindo dessa forma para a manutenção da neuralgia do trigêmeo.Despite its low prevalence among the population, trigeminal neuralgia constitutes one of the most painful conditions known. It is characterized by recurrent paroxysmal attacks of sudden, excruciating shock-like pain, usually limited to one or more branches of the trigeminal nerve. Currently, the drug of first choice for treatment of trigeminal neuralgia is carbamazepine, followed by oxcarbazepine and gabapentin. The current study standardizes the model of trigeminal neuralgia induced by constriction of the infraorbital nerve (CION) in Swiss and C57Bl/6 mice. The possible participation of mechanisms operated by kinin B1 and B2 receptors in the maintenance of thermal and mechanical hyperalgesia induced by CNIO in both species was also assessed. Treatment of the animals on the fifth day after CION surgery with (Des- Arg9,Leu8)-Bradykinin (DALBK, B1 receptor antagonist, 0.1-3 µmol/kg, i.p.) or HOE-140 (B2 receptor antagonist, 0.01-1 .mol/kg, i.p) effectively reduced thermal (heat and cold) and mechanical hyperalgesia. When the antagonists were tested against late phase hyperalgesia to orofacial stimulation with cold (25th day), DALBK (1 µmol/kg, i.p.) and HOE-140 (0.1-1 µmol/kg, i.p.) were also effective in reducing these hyperalgesic responses, but late-phase mechanical hyperalgesia (36th day) was transiently reduced by DALBK (0.1-1 µmol/kg, i.p.), but unaffected by HOE-140. The same treatment was not effective in the end phase heat (17º day). Knockout mice for kinin B1, B2 or both receptors did not develop heat or mechanical hyperalgesia in response to CION. The study also demonstrated that subaracnoid dynorphin A (1-17) administration (15 nmol) induces orofacial heat hyperalgesia which is sensitive to attenuation by post-treatment with DALBK (1 and 3 µmol/kg, i.p.). Corroborating these results, treatment of the animals with antiserum anti-dynorphin A reduced CION-induced heat hyperalgesia for up to two hours. Taken together, these results demonstrate the participation of B1 and B2 receptors for kinin in orofacial sensory nociceptive changes induced by CION and that the dynorphin A, overexpressed in neuronal injury, can stimulate kinin receptors for the maintenance of trigeminal neuralgia