Participação da mitocôndria na neurotoxicidade induzida por toxicantes endógenos e ambientais em cérebro de roedores

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2010A mitocôndria é a organela responsável pela maior produção líquida de energia na célula. Numerosos estudos já têm demonstrado seu envolvimento na fisiopatologia de vários processos neurodegenerativos, como nas doenças de Alzheimer, Parkinson e Hungtington. Além disso, sabe-se que ela é alvo de toxicantes, tanto exógenos quanto endógenos, como por exemplo, o contaminante ambiental metilmercúrio (MeHg) e as altas concentrações de leucina que acumulam da Doença do Xarope do Bordo (DXB). Sabe-se que o MeHg causa severos danos neurológicos tanto em animais quanto em humanos. A principal forma de intoxicação humana é através da ingesta de peixes contaminados, sendo que o MeHg acumula-se principalmente no sistema nervoso central. A leucina e seu derivado ?-cetoácido, ?-cetoisocaproato são os principais metabólitos acumulados na DXB, e estes parecem ser responsáveis pelos principais sintomas neurológicos, incluindo o prejuízo cognitivo, que os pacientes com esta patologia apresentam. Desta forma, o objetivo do presente trabalho foi de melhor entender os mecanismos patogênicos responsáveis pela neurotoxicidade induzida pela exposição à toxicantes exógenos e endógenos, principalmente em nível mitocondrial, em cérebro de roedores; visto que existe um grande número de evidências na literatura que demonstra que a gênese dos processos neurodegenerativos está intimamente relacionado com deficiências na produção energética mitocondrial. Observou-se que o MeHg causou estresse oxidativo e diminuiu a atividade dos complexos da cadeia respiratória, além de inibir severamente a enzima creatina cinase, tanto em sistemas in vivo como in vitro. Desta forma, o MeHg prejudica a produção de ATP no cérebro, podendo ser uma das causas da neurodegeneração desencadeada por este toxicante. Para proteger das alterações causadas pelo MeHg, compostos de selênio tem sido usados, pois sabe-se que possuem alta afinidade por este toxicante. Desta forma, administramos dois compostos contendo selênio para proteger contra os efeitos causados pelo MeHg, o difenil disseleneto ((PhSe)2) e o selenito de sódio (Na2SeO3), e verificamos que principalmente o (PhSe)2 foi capaz de proteger contra os efeitos do MeHg in vivo. Por outro lado, o Na2SeO3 na dose utilizada foi potencialmente tóxico. Os dois compostos foram capazes de reduzir a deposição do mercurial no cérebro, provavelmente pela formação de um complexo HgSe. Para a leucina, observamos que esta altera a função da cadeia respiratória mitocondrial e impede a formação de memória, este último verificado por análise do LTP no hipocampo de animais injetados intrahipocampalmente com leucina, possivelmente sendo um dos mecanismos responsáveis pelo déficit neurológico em pacientes com a doença da urina de xarope de bordo. Concluindo, podemos observar que tantos toxicantes endógenos como exógenos compartilham de mecanismos que levam ao prejuízo no sistema nervoso central, tendo com um dos alvos a mitocôndria e o metabolismo energético