Envolvimento do sistema adenosinérgico em modelos de estresse e depressão

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências.A adenosina é um nucleosídeo endógeno que age como neuromodulador controlando sistemas de neurotransmissores intimamente envolvidos no estresse e na patofisiologia dos distúrbios de humor. A fim de contribuir para o entendimento das bases neurobiológicas da depressão e possivelmente para o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas, investigamos alguns dos possíveis mecanismos relacionados à manipulação aguda e crônica de receptores adenosinérgicos no teste do nado forçado (TNF) e no modelo de depressão induzida pelo estresse crônico imprevisível (ECI). A administração de adenosina (10 mg/kg, i.p.) ou dipiridamol (1-2 µg/sítio) reduziu o tempo de imobilidade dos animais no TNF. Por outro lado, o tratamento com adenosina (5 ou 10 mg/kg, i.p.) por 14 dias não produziu um efeito antidepressivo no TNF. Na avaliação do mecanismo de ação antidepressiva da adenosina no TNF, investigamos a possível participação dos receptores NMDA, via da L-arginina-NO, canais de potássio (K+) e dos sistemas serotoninérgico e opióide. O efeito da adenosina (10 mg/kg, i.p.) no TNF foi prevenido pelo pré-tratamento dos animais com NMDA (0,1 pmol/sítio, i.c.v.), D-serina (30 µg/sítio, i.c.v.), L-arginina (750 mg/kg, i.p.), SNAP (25 µg/sítio, i.c.v), sildenafil (5 mg/kg, i.p.), cromacalim (10 µg/site, i.c.v.), PCPA (100 mg/kg, i.p., 4 dias consecutivos), WAY100635 (0,1 and 0,3 mg/kg, s.c.), naloxona (1 mg/kg, i.p.), naltrindol (3 mg/kg, i.p.), clocinamox (1 mg/kg, i.p.) e DIPPA (1 mg/kg, i.p.), mas não com D-arginina (750 mg/kg, i.p.), cetanserina (5 mg/kg, i.p.) ou naloxona metiodida (1 mg/kg, s.c.). Além disso, quando administrada em uma dose sub-ativa, a adenosina (1 mg/kg, i.p.) produziu um efeito sinérgico com MK-801 (0,001 mg/kg, i.p.), cetamina (0,1 mg/kg, i.p.), cloreto de zinco (5 mg/kg, i.p.), L-NNA (0,3 mg/kg, i.p.), azul de metileno (9 -18 mg/kg, i.p.), ODQ (30 pmol/sítio, i.c.v.), TEA (25 pg/sítio, i.c.v.), glibenclamida (0,5 pg/sítio, i.c.v.), caribdotoxina (25 pg/sítio, i.c.v.), apamina (10 pg/sítio, i.c.v.), 8-OH-DPAT (1 mg/kg, i.p.), WAY100635 (0,1 mg/kg, s.c.), morfina (1 mg/kg, s.c.), mas não com DOI (1 mg/kg, i.p.) ou cetanserina. Além disso, não foi observado efeito aditivo da administração combinada de doses ativas de morfina (5 mg/kg, s.c.) e adenosina (10 mg/kg, i.p.). Nossos resultados indicam que o efeito da adenosina no TNF é mediado, pelo menos em parte, por uma inibição de: receptores NMDA, síntese de óxido nítrico e cGMP, canais de K+ e interação com os sistemas serotoninérgico e opióide. Com base no efeito diferencial da manipulação aguda e crônica de receptores de adenosina, em uma outra fase deste estudo, investigamos o efeito do tratamento crônico com um antagonista adenosinérgico, sobre as modificações neuroquímicas e comportamentais induzidas pelo ECI. O consumo crônico do antagonista não-seletivo de receptores de adenosina, cafeína (1g/l na água de beber, 4 semanas antes do ECI e durante o ECI) preveniu o comportamento tipo depressivo e o déficit de memória na tarefa do Labirinto em Y induzidos pelo ECI, sem afetar a atividade locomotora avaliada no campo aberto e o efeito ansiogênico do estresse no labirinto em cruz elevado. Além disso, o ECI causou uma redução na imunorreatividade da proteína de exocitose SNAP-25 no hipocampo, um efeito que foi prevenido pela ingestão de cafeína. Esta também preveniu o aumento da imunorreatividade para GFAP nas regiões CA1 e CA3 do hipocampo. Os resultados em conjunto mostram o envolvimento do sistema adenosinérgico na modulação do estresse e depressão. A administração aguda de adenosina produz um efeito antidepressivo no TNF, por interagir com múltiplos sistemas de neurotransmissores, mas não apresenta efeito no TNF quando administrada por 14 dias. Contudo, o tratamento crônico com um antagonista de receptores de adenosina confere neuroproteção contra algumas alterações neuroquímicas e comportamentais (incluindo o comportamento tipo-depressivo) induzidas pelo ECI