Contributo para o estudo dos mecanismos de resistência ao imatinib em leucemia mielóide crónica

Dissertação apresentada para a obtenção do Grau de Mestre em Genética Molecular e Biomedicina, pela Universidade Nova de Lisboa, Faculdade de Ciências e TecnologiaA Leucemia Mielóide Crónica é uma neoplasia mieloproliferativa resultante da expressão da tirosina quinase BCR-ABL. O uso do inibidor Imatinib (IM) alterou significativamente a sobrevida dos doentes, no entanto, mais de 30% adquire resistência ao fármaco, tornando-se fundamental identificar as suas causas. Como modelo, estabeleceu-se uma linha de células leucémicas K562 resistente ao IM. Inicialmente verificou-se que nenhum dos mecanismos de resistência previamente descritos está activo nestas células e que a resistência é independente da actividade da quinase. Posteriormente o nosso objectivo foi tentar identificar os mecanismos de resistência nestas células e, quando possível, avaliar a sua relevância em doentes resistentes ao IM. Foram analizados vários parâmetros de sobrevivência celular, incluindo a expressão de genes e proteínas anti- e pró-apoptóticas, genes de regulação do ciclo celular e de resposta a lesões no DNA e indicadores de instabilidade genómica. Observou-se sobre-expressão da proteína anti-apoptótica SURVIVINA, a subexpressão do gene supressor GADD45γ e alterações na expressão de genes da via de sinalização p38. Verificou-se também um aumento da expressão de genes de reparação por excisão de bases, que resultam na diminuição da sensibilidade destas células a um agente oxidante. Nos parâmetros estudados em doentes sensíveis e resistentes não se observaram diferenças