Influência do sistema adenosinérgico nas respostas comportamentais de ansiedade, tolerância e reforço positivo induzidas pelo etanol em camundongos

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia.Um número crescente de evidências tem apontado para o neuromodulador adenosina como um importante mediador de várias respostas comportamentais, moleculares e celulares promovidas pelo etanol, tanto em humanos quanto em roedores. Contudo, relativamente pouco se sabe sobre o envolvimento deste sistema em comportamentos relacionados à ansiedade após tratamento agudo ou após a abstinência do etanol, bem como nas respostas neuroadaptativas verificadas após a exposição repetida, como o desenvolvimento de tolerância e reforço positivo do etanol, supostamente implicados na iniciação, manutenção e recaída ao consumo de etanol em modelos animais. O objetivo do presente trabalho foi investigar o papel dos receptores de adenosina no efeito tipo-ansiolítico do etanol, bem como avaliar o potencial de agonistas dos receptores de adenosina A1 e A2A em reduzir o comportamento tipo-ansiogênico observado durante a abstinência aguda (ressaca) em camundongos testados no labirinto em cruz elevado. Além disso, o envolvimento dos receptores de adenosina no desenvolvimento da tolerância rápida à perda da coordenação motora ao etanol, assim como na preferência condicionada de lugar induzida pelo etanol em camundongos, também foram investigados neste estudo. Os resultados do presente estudo demonstram pela primeira vez, que os receptores de adenosina, principalmente os receptores A1, modulam as repostas tipo-ansiolíticas induzidas pela administração aguda de etanol (1,2 g/kg, i.p.), assim como o efeito tipo-ansiogênico (ressaca) verificado 18 h após o tratamento sistêmico com uma dose elevada de etanol (4,0 g/kg) em camundongos testados no labirinto em cruz elevado. Os presentes resultados evidenciam ainda que o bloqueio dos receptores A1 para adenosina, mas não dos receptores A2A, modula importantes neuroadaptações funcionais observadas durante a exposição repetida ao etanol, como o desenvolvimento da tolerância rápida à perda da coordenação motora em camundongos testados no rota-rod. Além disso, demonstram que o bloqueio não-seletivo dos receptores de adenosina, mediado pela cafeína, não altera o reforço positivo induzido pelo etanol em camundongos avaliados no teste da preferência condicionada de lugar. Em conjunto, estas evidências sugerem que a manipulação farmacológica do sistema adenosinérgico possui potencial para atenuar os efeitos do uso do etanol, podendo representar uma importante ferramenta no tratamento do alcoolismo. Além disso, a complexidade e diversidade dos componentes envolvidos no desenvolvimento do alcoolismo (sensibilidade inicial, tolerância, sensibilização, abstinência, desejo e recaída), requerem estudos mais detalhados e amplos para uma melhor compreensão e caracterização das bases neurobiológicas envolvidas nesta doença. Recent evidence indicates a direct role for the neuromodulator adenosine in mediating many of the cellular and behavioral responses to ethanol in both humans and rodents. The anxiolytic property of ethanol and the elevated signs of anxiety observed during withdrawal from chronic as well as acute ethanol exposure represent important motivational factors for its consumption and the development of alcohol dependence. Moreover, the tolerance mechanisms and reinforcement, can determine a person's short-term or acute response to ethanol, as well as the establishment of the long-term or chronic craving for alcohol that characterizes dependence. The aim of the present study was to evaluate the role of adenosine receptors in the anxiolytic-like effect of ethanol, as well as the potential of adenosine A1 and A2A receptor agonists in reducing the anxiety-like behavior during acute ethanol withdrawal (ressaca) in mice tested in the elevated plus-maze. Furthermore, the influence of adenosine receptors in the development of rapid tolerance to ethanol-induced motor incoordination, and the ability of the caffeine to modify ethanol-induced conditioned place preference also had been examined in mice. The results indicated that acute previous administration of "non-anxiogenic" doses of caffeine (non-selective antagonist, 10.0 mg/kg, i.p.) and DPCPX (adenosine A1 receptor antagonist, 3.0 mg/kg, i.p.), but not ZM241385 (adenosine A2A receptor antagonist, 1.0 mg/kg, i.p.), significantly reduced the anxiolytic-like effect of ethanol (1.2 g/kg, i.p.), as well as blocked the rapid tolerance to ethanol-induced motor impairment in mice. Moreover, an anxiolytic-like response was observed by the co-administration of "non-anxiolytic" doses of the selective adenosine A1 receptor agonist CCPA (0.125 mg/kg) and ethanol (0.6 g/kg). On the other hand, the acute administration of "non-anxiolytic" doses of adenosine and CCPA, but not the adenosine A2A receptor agonist DPMA, at the onset of peak withdrawal (18 h), reduced this anxiogenic-like response. In addition, the effect of CCPA on anxiety-like behavior of ethanol ressaca was reversed by pretreatment with the selective adenosine A1 receptor antagonist DPCPX. On the other hand, caffeine did not inhibit the acquisition and expression of ethanol-induced conditioned place preference. These results reinforce the involvement of adenosine in anxiety and suggest that the activation of adenosine A1 receptors, but not adenosine A2A receptors, mediate the anxiolytic-like effect and the rapid tolerance to ethanol-induced motor impairment in mice. Moreover, they indicate the potential of adenosine A1 receptor agonists to reduce the anxiogenic effects during ethanol withdrawal. Taken together, these data suggest that pharmacological manipulation of adenosine signalling represents a potentially useful tool for the prevention and treatment of alcoholism