Bioraspoloživost i bioekvivalencija generičkih oftalmika

Cilj istraživanja Cilj ovog specijalističkog rada je pregledno opisati regulatorne smjernice Europske agencije za lijekove (EMA) za ispitivanje bioraspoloživosti i provjere bioekvivalencije u postupku davanja odobrenja za stavljanje generičkog oftalmika u promet na području Europske unije. Materijali i metode Literatura je pretraživana prema temi i predmetu istraživanja, autorima i časopisu, od općih prema specijaliziranim člancima pri čemu su odabrani članci relevantni za problematiku ovog specijalističkog rada. Ciljana pretraga provedena je putem baza ScienceDirect, PubMed, Agencije za lijekove i medicinske proizvode. Regulatorne smjernice detaljno su istražene pretraživanjem baze Europske agencije za lijekove. Rezultati Oftalmici se najčešće izrađuju u obliku kapi za oko s ciljem liječenja oboljenja prednjeg segmenta oka. Generičkim lijekovima mora biti utvrđena bioekvivalencija u odnosu na referentni lijek u svrhu dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet na području Europske unije. Bioekvivalencija podrazumijeva odsutnost značajnih razlika u brzini i obimu raspoloživosti djelatne tvari iz farmaceutskog ekvivalenta na mjestu djelovanja. Za generičke oftalmike u obliku otopine koji imaju jednak kvalitativni i kvantitativni sastav kao referentni lijek moguće je zahtijevati izuzeće od provođenja studije bioekvivalencije. Drugim oftalmičkim oblicima koji su jednakog kvalitativnog i kvantitativnog sastava kao referentni lijek, potrebno je utvrditi bioekvivalenciju jer razlike u proizvodnji mogu utjecati na bioraspoloživost lijeka u oku. Prikladne metode utvrđivanja bioekvivalencije nedostaju za mnoge oftalmičke oblike. Trenutno nema smjernice izrađene specifično za procjenu bioraspoloživosti lijeka u oku. U tijeku je izrada smjernice za kakvoću i ekvivalenciju topikalnih lijekova, kojom bi trebali biti opisani prikladni in vitro i in vivo modeli i metode za dokazivanje ekvivalencije. Navedena smjernica bi trebala biti usmjerena na lijekove za dermalnu primjenu, ali i za lijekove drugih puteva primjene. Zaključak Sadašnji algoritmi za procjenu bioraspoloživosti lijeka u oku nakon topikalne oftalmičke primjene osnivaju se na određivanju karakterističnih sistemskih farmakokinetičkih parametara (Tmax, Cmax, AUC) lijeka, koji su preuzeti iz standardnih smjernica za određivanje bioraspoloživosti lijekova namijenjenih postizanju sistemskog učinka, ali oni služe samo kao privremeno rješenje do razvoja i implementiranja primjerenih smjernica izrađenih specifično za procjenu bioraspoloživosti lijeka u oku. Sistemski učinak topikalnih lijekova smatra se nepoželjnim te je sistemske farmakokinetičke parametre topikalnih oftalmika moguće određivati i razmatrati s ciljem ocjene sigurnosti primjene lijekova. U usporedbi s uzorkovanjem fizioloških tekućina (krv, urin) u svrhu ispitivanja bioraspoloživosti i utvrđivanja bioekvivalencije lijekova namijenjenih sistemskom učinku, uzorkovanje tekućina i tkiva oka u svrhu procjene bioraspoloživosti lijeka u oku je vrlo invazivno i složeno. Postupak davanja odobrenja za stavljanje generičkih oftalmika u promet temelji se na članku 32. Zakona o lijekovima (što odgovara članku 10(3) Direktive 2001/83/EC) jer se ispitivanjem bioraspoloživosti ne može dokazati bioekvivalentnost te se stoga takvi zahtjevi nazivaju hibridnim generičkim aplikacijama. Izuzeće za dostavljanje podataka o ekvivalenciji može biti prihvatljivo ako se radi o otopinama kao što su kapi za oko te je za dokazivanje terapijske ekvivalencije potrebno dokazati farmaceutsku ekvivalenciju. Terapijska ekvivalencija može biti dokazana ako se dokaže da su sastav ispitivanog lijeka i dobiveni rezultati iz razvoja ispitivanog lijeka usporedivi s referentnim lijekom, uključujući fizičko-kemijska svojstva lijeka. Manje razlike u pomoćnim tvarima mogu biti zanemarive ukoliko je to na odgovarajući način opravdano.Objectives The aim of this paper is to describe regulatory guidelines for bioavailability and bioequivalence studies in procedures for granting marketing authorisation for generic ophthalmic medicinal products in the European Union. Materials and Methods Literature search was done by topic and subject of research, authors and journals, from general to specialized articles and guidelines relevant to the issues of this paper. The targeted search was carried out via the on-line databases such as ScienceDirect, PubMed, medicinal products database of the Agency for Medicinal Products and Medical Devices of Croatia. The regulatory guidelines have been detailed searched through the European Medicines Agency database. Results Ophthalmic medicinal products are most often formulated as topical eye drops for the treatment of anterior ocular disorders. Bioequivalence of generic medicinal product with the reference medicinal product must be demonstrated by appropriate bioavailability studies. Bioequivalence implies an absence of significant differences in the rate and extent of the availability of active substance from the pharmaceutical equivalent at the site of action. For generic ophthalmic medicinal product in the form of a solution having the same qualitative and quantitative composition as a reference medicinal product, it may be required to exempt from the bioequivalence study. In other ophthalmic dosage forms of equal qualitative and quantitative compositions as a reference medicinal product, bioequivalence needs to be established because production differences may affect eye-related bioavailability. Appropriate methods for determininig bioequivalence are missing for many ophthalmic dosage forms. There are currently no guidelines specifically designed to evaluate the bioavailability of the ophthalmic medicinal product. The development of a guideline on quality and equivalence of topical products is in process, which should include alternative in vitro and in vivo models and methods to predict therapeutic equivalence with reference medicinal products. The scope of that guidance should focus on product for cutaneous use, but also other routes. Conclusion The current algorithms for evaluating the bioavailability of the drug in the eye after topical ophthalmic administration are based on the determination of characteristic systemic pharmacokinetic parameters (Tmax, Cmax, AUC) taken from standard guidelines for determining the bioavailability of medicinal products intended to achieve systemic effect. They serve only as a temporary solution to the development and implementation of appropriate guidelines prepared specifically for the assessment of bioavailability of the drug in the eye. The systemic effect of topical medicinal products is considered undesirable and systemic pharmacokinetic parameters of topical ophthalmic medicinal products can be determined and considered only with a view to assessing the safety of medicinal product. Compared to the sampling of physiological fluids (blood, urine) for the purpose of bioavailability testing and determination of the bioequivalence, fluid and eye tissue sampling for the bioavailability of the medicinal products in the eye is highly invasive and complex. The procedure for granting marketing authorization for generic ophthalmic products is based on Article 32 of the Medicines Act (which is in accordance with Article 10(3) of Directive 2001/83/EC) because bioavailability testing can not demonstrate bioequivalence. Therefore such applications are called hybrid generic applications. A waiver of the need to provide equivalence data may be acceptable in the case of the eye drops solutions and for demonstrating therapeutic equivalence is necessary to prove the pharmaceutical equivalence. Therapeutic equivalence can be established when it is proven that the composition of the test product and the results of study product development are comparable to the reference product, including physical and chemical properties of the product. Minor differences in the excipient composition may be acceptable if appropriately justified