Rejeição de doadores de sangue por falta de interpretação farmacocinética

Tese de Mestrado, Ciências Biofarmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2019O sangue é uma forma particular de tecido cuja principal função é a manutenção da vida, através do transporte de oxigénio, nutrientes, hormonas. Na prática clínica ocorre por vezes a necessidade de transfusões sanguíneas, salvando vidas. A obtenção de sangue ou seus derivados só é possível através de dadores saudáveis. Contudo, nem todos os indivíduos saudáveis são elegíveis para ser dadores de sangue, por não cumprimento de critérios estabelecidos na Lei n.º 2004/33/CE, Artigo 4.º, anexo iii, do Acordão do Tribunal da Justiça. Com vista a clarificar os critérios de seleção de dadores de sangue referidos à toma pontual de fármacos, realizou.se este trabalho de dissertação no âmbito do Mestrado em Ciências Biofarmacêuticas, cujos objetivos são a análise farmacocinética de alguns destes fármacos, com base na prevalência do seu consumo, e na definição do período de tempo aconselhado para a sua eliminação total do dador. O trabalho tem como foco a classe dos fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINE´S) que originam a exclusão temporária de dadores por um período de 120h após a sua administração. Este grupo terapêutico inclui fármacos de não prescrição médica, usados como analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios. A metodologia experimental incluiu a seleção dos AINE´S a estudar, a revisão da literatura e a análise in silico de modo a fazer previsão de perfis farmacocinéticos e dos tempos de semi-vida de eliminação dos fármacos selecionados. A revisão da literatura permitiu centrar o trabalho nos AINE’s mais consumidos (Ibuprofeno, o Diclofenac e o Naproxeno) e destes, no naproxeno, pelo seu tempo de semi-vida longo, podendo este ser representar o passo limitante para a definição do tempo de restrição temporária dos dadores de sangue após a toma destas substâncias. No trabalho de modelação usou-se um modelo farmacocinético de base fisiológica, disponibilizado no software PK-Sim®. A partir da simulação efetuada numa população de indivíduos com idades compreendidas entre os 18 e os 65 anos, obteve-se um valor médio de semi-vida de eliminação de 21h e um valor extremo de 36h. Segundo o Manual de Triagem do Dador de Sangue após a toma de AINE´s prevê-se uma restrição temporária de 5 dias (120h), o que assegura que ao fim desse tempo, segundo os dados obtidos de eliminação nos RCM´s 99,6% de Naproxeno presente no organismo já tenha sido eliminado, segundo o tempo de eliminação médio obtido na simulação de 21h, a percentagem de fármaco eliminado seria 98% e tendo em conta o tempo de eliminação máximo de 36h, a percentagem de fármaco eliminado seria 90%. Assim, a restrição de 120h garante que pelo menos 90% do naproxeno presente no organismo tenha sido eliminado na altura da doação, sendo por isso um bom compromisso para a segurança/proteção dos receptores do sangue doado. No entanto, para AINE’s como o diclofenc e o ibuprofeno, que possuem tempos de semi-vida de eliminação considerados curtos, a restrição temporária de 120h é limitante, mas como é difícil especificar um período de restrição por fármaco, uma vez que a triagem de dadores deve ser célere, o tempo de 120h parece ser um bom compromisso entre a segurança e os objetivos da triagem de dadores.Blood is a particular form of tissue whose main function is the maintenance of life through the transport of oxygen, nutrients, hormones. In clinical practice there is sometimes a need for life-saving blood transfusions. Obtaining blood or blood products is only possible through healthy donors. However, not all healthy individuals are eligible to be blood donors because of non-compliance with criteria set out in the Portuguese Law 2004/33 / EC, Article 4, Annex III, of the Court's Judgment. In order to clarify the selection criteria for blood donors referred to the timely use of drugs, this dissertation work, carried out under the Master of Biopharmaceutical Sciences, has as objectives the pharmacokinetic analysis of some of these drugs, based on the prevalence of the drug. its consumption, and in the definition of the recommended period of time for its total elimination from the donor. The study focuses on the class of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) that lead to temporary donor exclusion for a period of 120 hours after their administration. This therapeutic group includes non-prescription drugs used as analgesics, antipyretics and anti-inflammatory drugs. The experimental methodology included the selection of NSAIDs to be studied, literature review and in silico analysis to predict pharmacokinetic profiles and elimination halflives of the selected drugs. The literature review allowed to focus the work on the most consumed NSAIDs (Ibuprofen, Diclofenac and Naproxen) and of these, on naproxen, for its long half-life, which may represent the limiting step to define the restriction time for blood donors, after taking these substances. In the modeling work, a physiologically based pharmacokinetic model, available in the PK-Sim® software, was used. From the simulations performed on a population of individuals aged 18 to 65 years, an average elimination half-life of 21 hours and an extreme value of 36 hours were obtained for naproxen. According to the Blood Donor Screening Manual, after taking NSAIDs, a temporary restriction of 5 days (120 hours) is foreseen, which ensures that at the end of this time, according to the elimination data obtained in SmPC, 99.6% of naproxen present in the body has already been eliminated, assuming a mean elimination half-life of 21 hours. In the case that a maximum elimination half-life time of 36 hours is assumed, the expected percentage of eliminated drug is 90%. Thus, the 120h restriction ensures that at least 90% of the naproxen present in the body has been eliminated at the time of donation, making it a good compromise for the safety / protection of donated blood recipients. However, for NSAIDs such as diclofenc and ibuprofen, which have short elimination half-lives, the temporary restriction of 120h is considered as limiting. However as it is difficult to specify a drug restriction period as the screening of donors should be swift, 120h time seems to be a good compromise between safety and donor screening objectives. From the simulation performed on a population of individuals aged 18 to 65 years, an average elimination half-life of 21h and an extreme value of 36h were obtained. According to the Blood Donor Screening Manual after NSAIDs, a temporary restriction of 5 days (120h) is planned, which ensures that at the end of that time, according to the data obtained for elimination in the SPC's 99.6% of Naproxen present in the body has already been eliminated, according to the mean elimination time obtained in the 21h simulation, the percentage of drug eliminated would be 98% and taking into account the maximum elimination time of 36h, the percentage of drug eliminated would be 90%. Thus, the 120h restriction ensures that at least 90% of the naproxen present in the body has been eliminated at the time of donation, thus making a good compromise for the safety / protection of donated blood recipients. However, for NSAIDs such as diclofenc and ibuprofen, which have short elimination half-lives, the temporary restriction of 120h is limiting. Considering the difficulty on the specification of restriction periods for each drug, as donor screening should be fast, 120h time seems to be a good compromise between safety and donor screening objectives