Neue medikamentöse Therapiestrategien beim Pankreaskarzinom

Die Mehrzahl der Patienten mit einem duktalen Pankreaskarzinom weist bei Diagnosestellung ein fortgeschrittenes Tumorstadium auf. Da die Chemo- und die Strahlentherapie nur geringe Ansprechraten bei gleichzeitig starken Nebenwirkungen zeigen, ist die Entwicklung neuer nebenwirkungsarmer Therapiekonzepte erforderlich. Zur Evaluierung neuer medikamentöser Behandlungskonzepte etablierten wir das Tumordell eines N-Nitrosobis-2-oxopropylamin (BOP)-induzierten duktalen Pankreaskarzinoms des Syrischen Hamsters, welches morphologisch und biologisch dem humanen Pankreaskarzinom sehr ähnlich ist. Um fortgeschrittene Tumorstadien zu simulieren hoben wir die in diesem Tiermodell auftretende Lebermetastasierungsrate von 30-35% auf 90% durch eine diätetische Modifikation an, indem der Rohfettanteil von 3,5% im Hamsterstandardfutter auf 21,4% erhöht wurde. Die führenden Komponenten waren dabei Linolsäure und Linolensäure. Da die gesteigerte Lebermetastasierung durch die Anhebung des Rohfettanteils bedingt war und eine Steigerung des oxidativen Stresses durch Nitrosamine, wie BOP, bekannt ist, untersuchten wir ferner den Einfluß auf die intra- und extrametastatische Lipidperoxidation. Unter der Therapie mit dem Somatostatin-Analogon Octreotid und dem Östrogenantagonisten Tamoxifen zeigte sich, daß Tamoxifen keinen Einfluß auf das Wachstum und die Lebermetastasierung hat. Hingegen verringerte Octreotid in Einzel- und Kombinationstherapie gleichermaßen das Lebermetastasenwachstum. Darüberhinaus führte Octreotid bei gleichzeitiger Hochfetternährung zu einer Erniedrigung der extrametastatischen und einer Erhöhung der intrametastatischen hepatischen Lipidperoxidation. Über diese beiden Mechanismen führt Octreotid möglicherweise zu einer Inhibition des Wachstums der Lebermetastasen. Hierbei scheint es sich nicht um einen rezeptorvermittelten Effekt handeln, da in metastasenfreien Leberanteilen keine Somatostatinrezeptoren nachweisbar waren. Demgegenüber könnte es sich bei der Octreotid-bedingten intrametastatischen Steigerung der Lipidperoxidation um einen direkten, rezeptorvermittelten Effekt handeln, da intrametastatisch Somatostatinrezeptoren nachgewiesen wurden. Unter der Therapie mit Vitamin A und E wurde die Lebermetastasierung beim Pankreaskarzinom erniedrigt. Biochemisch war unter der Behandlung mit den Vitaminen A, C und E die Aktivität der antioxidativen Schutzenzyme GSHPX und SOD erhöht, sowie die hepatisch Lipidperoxidation (TBARS) intra- und extrametastatisch erniedrigt. Ferner untersuchten wir den Einfluß der hochselektiven Cyclooxigenase-II- (Celebrex) und der 5-Lipoxygenase-Inhibition (Zyflo) des Eicosanoidstoffwechsels auf das Tumorwachstum des Pankreaskarzinoms. Während die Einzeltherapie mit Celebrex oder Zyflo keinen Einfluß auf die Inzidenz, Anzahl oder Größe von Lebermetastasen hatte, wurden alle 3 Parameter durch die Kombinationstherapie erniedrigt. Darüberhinaus war die hepatische Aktivität der Lipidperoxidations-Schutzenzyme intrametastatisch unter der Kombinationstherapie nicht erhöht. Dies führte zu einer Steigerung der intrametastatischen Lipidperoxidation, die wahrscheinlich für Membranschäden von Metastasenzellen mitverantwortlich ist, und über einen Verlust von Zellintegrität zum Zelltod führt.At the time of diagnosis the majority of patients with ductal pancreatic cancer suffers from advanced tumor stages. Since present adjuvant therapies show strong side-effects and only decrease tumour growth in very few patients, the development of new therapeutic concepts seems urgent. In order to evaluate new therapeutic strategies we established a tumour model of N-nitrosobis-2-oxopropylamin (BOP) induced ductal pancreatic cancer in Syrian Hamster, which is equal to human cancer in morphological and biological aspects. Accordingly we increased the incidence of liver metastasis from 30-35% to 90% by diatetic modification elevating raw fat content from 3,5% zu 21,4% with important components linolenic and linol acid. Furthermore we evaluated the impact of increased raw fat content and oxidative stress, caused by nitrosamines, on intra- and extrametastatic lipidperoxidation. Evaluating the effect of the somatostatin analogue Octreotide and the estrogen antagonist Tamoxifen we observed that Tamoxifen did neither influence tumour growth nor liver metastasis while Octreotide decreased liver metastasis in single and combined therapy. Moreover Octreotide significantly decreased extrametastatic lipidperoxidation and increased intrametastatic lipidperoxidation. Probably inhibition of growth of liver metastasis was caused by these mechanisms. This effect seems not to be mediated by somatostatin receptors since we did not detect any receptors in non-metastatic hepatic tissue. However, intrametastatic increase of lipidperoxidation might directly be receptor-mediated, since we proved somatostatin receptors in liver metastasis. Therapy with Vitamine A and E decreased liver metastasis in pancreatic cancer. Biochemically activity of lipidperoxidation protective enzymes GSHPX and SOD was increased by Vitamine A, C and E while hepatic lipidperoxidation was decreased intra- and extrametastically. Furthermore we analysed the impact of selective cyclooxigenase-II- (Celebrex) and 5-lipoxygenase-inhibition (Zyflo) of eicosanoid metabolism on tumor growth in. While single therapy with Celebrex or Zyflo did not influence incidence, number or size of liver metastasis, these parameters were decreased by combined therapy. Moreover hepatic activity of lipidperoxidation protective enzymes was not increased intrametastatically by combined therapy. Thus intrametastatic lipidperoxidation increased and probably caused damage of membranes and apoptosis of metastatic cells