Die Bedeutung von CD96 für das inflammatorische Potenzial IL-9-produzierender T-Helferzellen

T-Helfer-9-(Th9-)Zellen produzieren große Mengen Interleukin-(IL-)9 und lösen bei Wurm- und Tumorerkrankungen protektive Immunantworten aus. Sie sind aber auch maßgeblich an der Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen beteiligt. Im Widerspruch zu diesen entzündungsauslösenden Eigenschaften steht ihre Rolle bei der Erzeugung von Toleranz gegenüber allogenen Transplantaten. Diese gegensätzlichen inflammatorischen Eigenschaften deuten eine bisher nicht untersuchte funktionelle Heterogenität an. In vitro-differenzierte allo-reaktive Th9-Zellen zeigten sich in ihrer Gesamtheit pro-inflammatorisch. Dies äußerte sich nach Transfer in recombination activating gene-defiziente (Rag-/-) Mäuse durch einen akut einsetzenden Gewichtsverlust mit intestinaler Entzündung und durch die Abstoßung allogener Hauttransplantate. Mittels Einzelzell-Genexpressionsanalyse wurden zwei Th9-Subpopulationen identifiziert, die sich vor allem in ihrer CD96-Expression unterschieden (CD96low versus CD96high Th9-Zellen). Die differenzielle Expression von CD96 spiegelte sich auch im inflammatorischen Potenzial der Zellen wider. Während der Transfer von CD96low Th9-Zellen in Rag-/- Mäuse einen Gewichtsverlust mit Darmentzündung sowie die Transplantatzerstörung verursachte, zeigten CD96high-rekonstituierte Tiere kaum Entzündungsanzeichen im Transplantat bzw. im Darm. Dementsprechend verloren sie auch kein Gewicht. Es zeigte sich, dass CD96low Th9-Zellen ein höheres Potenzial zur Produktion von IL-4 und IL-9 sowie zur Expansion besaßen als CD96high Th9-Zellen. Eine Blockade von CD96 in vivo stellte die inflammatorischen Eigenschaften von CD96high Th9-Zellen wieder her, wodurch die funktionelle Relevanz der CD96-Expression unterstrichen wurde. Diese Daten belegen, dass es sich bei Th9-Zellen um eine funktionell heterogene Zellpopulation handelt. Weiterhin zeigen sie, dass CD96 – ein Molekül mit bislang unklarer Funktion in CD4+ T-Zellen – die Aktivität von Th9-Zellen negativ beeinflusst.T helper 9 (Th9) cells are potent producers of interleukin(IL-)9 driving host immunity against worm infections and tumors. Furthermore, they are predominantly involved in the pathogenesis of chronic inflammatory bowel diseases. However, they also induce tolerance in allogeneic transplantation, which contrasts with their pro-inflammatory properties. These observations indicate a functional heterogeneity of Th9 cells not examined so far. Total in vitro differentiated allo-reactive Th9 cells injected into recombination activating gene-deficient (Rag-/-) mice caused weight loss, intestinal inflammation and rejection of allogenic skin grafts which proofed their inflammatory character. However, using single cell profiling, two subsets of Th9 cells mainly differing in their CD96 expression were identified (CD96low versus CD96high Th9 cells). Transfer of CD96low Th9 cells into Rag-/- mice induced severe weight loss, intestinal inflammation and graft destruction. In contrast, transfer of CD96high Th9 cells did cause neither weight loss nor resulted in graft rejection. Transcriptional profiling revealed a higher IL-9 and IL-4 expression potential as well as an increased expansion capacity in CD96low Th9 cells compared to CD96high Th9 cells. Blockade of CD96 in vivo restored the inflammatory properties of CD96high Th9 cells demonstrating, that expression of CD96 controls effector functions in Th9 cells. Thus, Th9 cells are heterogeneous in function. Moreover, this study suggests an inhibitory role for the co-signaling receptor CD96 – a molecule with so far unknown function in CD4+ T cells – in Th9 cells